色素失调症; IP
色素失调症，家族性男性致死型
布洛赫-苏兹贝格综合症
色素失禁，II 型，前； IP2，前
色素失禁（IP）是由 IKK-γ 基因（IKBKG；300248），也称为NEMO，在染色体Xq28上。
▼ 说明
家族性色素失禁（IP）是一种遗传性皮肤病，作为 X 染色体连锁显性障碍而分离，通常在男性产前致命（国际色素失禁联盟，2000）。在受影响的女性中，它会导致皮肤、头发、指甲、牙齿、眼睛和中枢神经系统的高度变异性异常。显着的皮肤症状出现在 4 个典型的皮肤阶段：围产期炎性囊泡、疣状斑块、独特的色素沉着过度模式和真皮疤痕。表达突变 X 染色体的细胞在出生时被选择性消除，因此患有 IP 的女性表现出极度偏斜的 X 失活。
另见 Ito 黑色素减少症（300337），以前称为 I 型色素失禁（IP1）。
▼ 临床特征
色素失禁是一种皮肤色素沉着紊乱，有时与眼睛、牙齿、骨骼、心脏等的各种畸形有关。色素紊乱是一种本土纹身，在出生时或出生后不久就很明显，之前可能有一个阶段，提示皮肤发炎。在完全发展的疾病中，皮肤显示出黑色素色素沉着的漩涡图案，尤其是在躯干上，表明出现“大理石饼”。从组织学上讲，黑色素色素沉积在真皮中：该名称是基于这样的想法表皮基底层的黑色素“失禁”。Garrod（1906）可能描述了第一个病例，一个患有典型色素变化并伴有精神缺陷和四肢瘫痪的女孩。皮肤表型还有其他有趣的特征，即在生命的最初几个月，它具有炎症过程的一些特征，并且色素变化通常在 20 岁时完全消失。卡菲病（婴儿骨质增生症；114000）表现出类似的行为，明显的迹象表明许多骨骼中存在炎症过程，随后静止，并且在许多情况下先前疾病的所有证据都消失了。
Kuster 和 Olbing（1964）报道了一位智障妇女，她的牙列不完整，出生时有皮肤损伤史。她有 1 个儿子和 11 个女儿。其中六名女孩表现出牙列不完整和色素失禁。Spallone（1987）检查了一个家庭中的7名受影响成员，3代共14名受影响成员。家里流产过多次，其中好几个被鉴定为男性。Spallone（1987）表明视网膜血管异常和视网膜色素上皮疾病是最重要的眼部病变。
Landy 和 Donnai（1993）全面回顾了这种疾病。他们指出，皮肤病学特征通常发生在 4 个阶段，尽管可能不会发生所有阶段并且几个阶段可能会重叠。第一阶段的特点是红斑、水疱和脓疱；2 期表现为丘疹、疣状病变和角化过度；第三阶段色素沉着过度；第四阶段是苍白、萎缩和疤痕。指甲营养不良很常见，但通常是轻微的。单侧乳房发育不全是一个众所周知但不常见的特征。
Parrish 等人（1996）回顾了 IP 的临床发现。他们还确定了这种疾病新突变的起源亲本，并提供了正常和突变 IP 等位基因活性的组织特异性差异的证据。Parrish 等人（1996）指出，在受影响的女性中，最突出的发现出现在皮肤、眼睛和中枢神经系统中。在受影响的女性中，这种疾病可能在出生后不久通过出现进行性红斑和水疱皮疹而被诊断出来，这些皮疹依次变得疣状、色素沉着，然后萎缩，并可能使青少年和成人出现线性和网状色素沉着不足的区域。可能会出现疤痕性脱发、牙齿缺失或无牙，并且可能出现视网膜疤痕。Parrish 等人（1996）报告称，98% 受影响的女性外周血白细胞中的 X 失活模式完全扭曲。对新生儿 IP 患者皮肤病变边界进行活检后发现的成纤维细胞亚克隆显示，携带疾病 X 染色体的细胞仍然存在。Parrish等人（1996）确定了15个家庭的起源父母，并报道父亲新突变的发生率是母亲新突变的两倍。
Roberts 等人（1998）描述了一名患有 IP 的妇女连续两次足月妊娠：第一次是男婴，2 岁时仍存活且状况良好；第二只活产雄性出现早期产后窘迫，一天后死亡。这位 33 岁的母亲在 18 个月大时被诊断出患有 IP。在婴儿期，她出现了全身红斑和水疱，最初被认为是对天花疫苗接种的过敏反应。后来，她的受影响区域出现色素沉着过度，每当她发烧时，她就会在色素沉着的皮肤上出现丘疹，类似于 Pfau 和 Landthaler（1995）所描述的情况。遗体显示出残留的大理石花纹色素沉着、圆锥形牙齿和稀疏的头发。她的母亲还患有脱发、牙齿缺失、牙齿发育不全和眼睛异常，并在出生时失去了两名男婴。对与 Xq28 上的 IP 基因紧密连锁的多态性微卫星标记的分析表明，该母体的每个儿子都从其母亲那里继承了不同的 X 染色体。从死亡儿子的研究结果来看，Roberts等（1998）提出IP的新生儿表型可能以造血和免疫系统的致命性紊乱为特征。
最初的皮疹后第一阶段炎症病变的晚期复发并不常见，这种现象的机制尚不清楚。Bodak et al.（2003）报道了5例经历过IP迟发性发作的儿童。在所有情况下，在最初的皮疹消退几个月或几年后，先前的色素沉着过度条纹就会复发。在大多数情况下，复发之前都会发生感染。Bodak et al.（2003）提出，IP皮肤损伤的重新激活是由于突变的NEMO角质形成细胞在先前损伤部位的持续存在。他们假设细胞因子，如TNFA（191160），诱导剩余的突变角质形成细胞群发生凋亡，导致第一阶段炎症性IP病变特征性的大疱性和疣状病变。
O\'Doherty et al.（2011）研究了 11 名 IP 患者，发现 5 名（47%）有视觉上明显的眼部异常。最小的视网膜发现包括视网膜血管变直和视网膜色素上皮变化。中度视网膜变化包括异常血管模式，如分流血管、新生血管和缺血，重度视网膜变化则意味着视网膜脱离。22 只眼睛中有 6 只因视网膜脱离而丧失。视网膜脱离通常发生在生命早期。O\'Doherty等（2011）推荐对所有视网膜改变的患者进行荧光素血管造影（FA）诊断缺血性视网膜，并早期进行周边视网膜光凝治疗以降低视网膜脱离的风险。
Basilius等（2015）对5例5岁以下的女性IP患者进行了谱域光学相干断层扫描（SD-OCT）和FA。两名儿童的视觉行为下降与 SD-OCT 上的内中心凹层异常有关。FA 显示视网膜和脉络膜循环的充盈缺陷以及中心凹无血管区的不规则性。FA 上有视网膜外新生血管和/或周边无血管视网膜并接受激光治疗的 3 名患者的 6 只眼睛的中心凹与中心凹旁比率大于 0.57；其中，2 名患者的 3 只眼睛出现黄斑中心凹无血管区不规则和视力不佳。Basilius et al.（2015）得出的结论是，在生命早期进行警惕的监测可能会保留一些 IP 患者的视力。
Mariath等（2018）报道了4个家族，共15例色素失禁病例，均伴有复发性IKBKG缺失（300248.0001），家族内临床变异较大。每个家庭中都有轻度和重度病例，以及不同类型的受累（皮肤、牙齿、头发、眼睛、指甲和神经系统）。作者专门分析了牙齿受累的程度，从牙齿发育不全到牙冠异常和高拱腭，并指出这些发现在家庭内部也有很大差异。鉴于所有家庭成员都有相同的 IKBKG 缺失，Mariath 等人（2018）提出其他尚未鉴定的修饰基因可能会影响疾病表达性。
暂时性免疫缺陷女性患者
Martinez-Pomar et al.（2005）报道了一名女婴，她出生时就表现出典型的IP特征。在出生后的最初几个月，她出现了与高 IgM 和低 IgG 相关的反复感染。她接受了静脉注射 Ig 的成功治疗，免疫缺陷自然消失。遗传分析发现IKBKG基因（300248.0017）存在杂合移码突变。体外研究显示，与对照组相比，IKBA 降解受损，NFKB 通路激活缺陷。在 24、30、38 和 48 个月时对患者外周血细胞的 X 失活状态进行了评估，结果发现，该患者的外周血细胞 X 失活状态有所进展。从 24 个月和 30 个月时的随机到 38 个月和 48 个月时的倾斜，此时她的免疫缺陷已经消失。Martinez-Pomar等人（2005）指出，这是第一次在体内记录了针对X染色体连锁疾病中突变X染色体的选择。
▼ 诊断
基于文献报道的 IP 临床结果的荟萃分析，Minic 等人（2014）提出了该疾病的更新诊断标准。主要标准包括Landy和Donnai（1993）阐明的4个阶段的皮肤病变中的任何一个，次要标准包括牙齿、眼部、中枢神经系统、头发、指甲、上颚、乳房和乳头异常，以及多次男性流产和皮肤组织病理学发现。
产前诊断
Devriendt等（1998）报道了一个家庭，在妊娠10周时通过绒毛膜绒毛取样进行了色素失禁的产前诊断。核型为46,XY，DNA分析显示胎儿遗传了携带家族IP等位基因的单倍型。然而，胎儿超声检查结果正常。鉴于缺乏关于患有 IP 的男性胎儿死亡时间的数据，并且由于不能确定地排除母体嵌合体，因此决定观察妊娠的自发演变。20周时超声检查显示胎儿死亡。两周前胎动已停止。存在严重的生长迟缓。胎儿病理学检查显示明显的浸渍，除生长迟缓外没有任何异常。
▼ 发病机制
病变的演变可以解释为代表具有突变体 X 染色体作为活性细胞的细胞死亡，并被具有正常 X 活性的细胞取代。其进展过程是从新生儿期出现线状水疱的红斑疹（水疱期）开始，随后进入疣状期。几个月后，疣状生长消失并留下色素沉着区域。第三阶段持续数年，通常在20岁左右消失。预计该序列将伴随着具有突变体 X 活性的细胞的显着减少。Wieacker et al.（1985）检验了这一预测。来自正常和色素沉着过度区域的成纤维细胞与 HPRT 缺陷的小鼠 RAG 细胞融合。他们从正常皮肤中分离出 13 个杂交克隆，从色素沉着过度的皮肤中分离出 16 个杂交克隆。限制性模式与非 IP X 染色体是所有克隆中的活性染色体一致。相比之下，在Aicardi综合征（304050）中，X失活显然是随机的。这些情况下的一个问题是，当大多数细胞中正常的 X 失活时，为什么会出现嵌合表型。为什么这不像半合子男性那样致命？
Migeon 等人（1989）在对 5 名患有色素失禁杂合子的女性进行的研究中发现，表达该突变的细胞从皮肤成纤维细胞培养物中消失，并在不同程度上从造血组织中消失。作者提出，针对携带突变体 X 的细胞进行选择可能会保护杂合雌性免受半合子状态突变的致命影响。
Munne等人（1996）描述了一名28岁的轻度IP表现的女性和她表现出典型特征的女儿的病例。作者决定采用基于荧光原位杂交（FISH）确定的胚胎性别的植入前遗传学诊断。他们只移植雄性胚胎，假设其中的任何携带者都无法存活。他们使用 FISH 探针测试了染色体 X、Y、18 和 13/21 的非整倍性。出乎意料的是，57% 的胚胎被发现为 18、13 或 21 号染色体的非整倍体。患者成功怀孕，但自然流产了 9 三体胎儿。Munne 等人（1996）评论说，据他们所知，IP 以前并未与异常高的非整倍性发生率联系起来。
▼ 遗传
Carney（1976）在文献中发现了653例（女性593例，男性16例，性别不详44例）。Pfeiffer（1960）提出女性有限的常染色体显性遗传。Lenz（1961）提出X染色体连锁显性遗传在雄性中具有致死性。患有 XXY Klinefelter 综合征的男性 IP（Kunze et al., 1977）与这一假设一致。Ormerod 等人（1987）描述了一名患有 XXY Klinefelter 综合征的男孩的色素失禁。谱系模式表明，X染色体连锁在雄性中具有显性和致死性。受影响雌性的表型可能与里昂假说中的随机 X 染色体失活一致。男性致命的细胞质（或其他非染色体）遗传也可以解释谱系模式。组织学和临床表现的特征已向一些研究人员提示了病毒病因（例如，Haber，1952）。已鉴定出与传染性软疣相似的细胞质内含物（Murrell，1962）。Benirschke（1962）研究的2例色素失禁病例未发现染色体异常。在所研究的家庭中，母亲和2个女儿受到影响；有1名男性堕胎。
Gartler和Franke（1975）提出，配子发生过程中发生的半染色单体突变是嵌合现象的一种可能机制，也是X染色体连锁致死性疾病中新突变发生率低于理论预期三分之一的可能解释。Lenz（1975）提出，一些男性色素失禁病例可能是这种起源的马赛克。他表示，已报告 355 例女性病例和 6 例男性病例。皮肤变化的模式类似于动物中某些X染色体连锁基因的杂合状态。镶嵌现象可以解释 XY 男性中类似的发现。Traupe 和 Vehring（1994）提出，对于患有色素失禁的男孩中 Blaschko 系的马赛克皮肤病变，更合理的解释是不稳定的前突变，该突变在早期胚胎发生期间通常在男性中保持沉默。有时，“沉默”可能不完全，并导致临床上明显的IP，反映同一患者中具有完全突变和前突变的等位基因的镶嵌状态。Traupe 和 Vehring（1994）提出，该模型可以解释 IP 的母子遗传，如 Kurczynski 等人（1982）和 Hecht 等人（1982）的情况，以及同卵女性双胞胎中的不同表型。Traupe 和 Vehring（1994）描绘了一个 4 个月大的男孩，其主要右侧有马赛克皮肤受累的 IP；他的右眼视网膜次全脱离、右外展肌麻痹，以及主要影响右臂和右腿的中枢运动功能障碍。提出了一种在早期胚胎发生过程中部分表达的不稳定前突变作为解释。
Garcia-Dorado等（1990）报道了一位XXY男性，患有典型的色素失禁。母亲和外祖母以及姨妈和她的女儿患有色素失禁。
Kirchman 等人（1995）描述了一个家庭，其中 2 个有父系亲属关系的同父异母姐妹患有色素失禁。父亲身体健康，临床正常，男性核型为 46,XY 正常。12个多态性标记（2个X染色体连锁和10个常染色体）的连锁分析证实了亲子关系。人类雄激素受体（313700）的 X 失活研究表明，每个女孩的父本 X 染色体优先失活，这意味着该染色体携带 IP 突变，而父亲是 IP 突变的性腺嵌合体。
▼ 测绘
X/常染色体易位病例表明，由于着丝粒（IP1）附近的染色体畸变，存在某种形式的色素失禁，而与 RFLP 的连锁研究表明，IP 位于 Xq28 带内。
Pallotta和Dalpra（1988）发现4名色素失禁患者的染色单体和染色体间隙和断裂没有增加。Sefiani et al.（1988）研究了包含 29 个潜在信息减数分裂的 5 个 IP 家族的连锁。Sefiani等人（1988）使用Xp臂的10个探针（其中6个是使用来自携带X;9易位的IP患者的断裂X染色体通过体细胞杂交精确定位的）发现了负lod评分，排除了IP基因与Xp11的连锁。Xp 的主要部分也被排除在外。Sefiani 等人（1989）研究了 8 个家庭，其中 2 名或以上女性患有 IP。使用DNA标记，他们排除了Xp11和大部分Xq作为IP基因的位点。他们得出的结论是，IP 与 DXS52 相关，DXS52 位于 Xq28（最大 lod = 3.5 at theta = 0.05）。Harris等人（1988）在IP的连锁研究中使用Xp21和Xq22.3之间的RFLPs映射。虽然6个孤立散发病例的结果表明IP被发现存在涉及Xp11断点的X/常染色体易位，但Harris等人（1988）无法在带有RFLP标记的家族病例中证实这种定位。
Sefiani et al.（1991）证实了IP与DXS52的联系；重组分数 = 0.03 时最大 lod 得分 = 6.19。Smahi et al.（1994）证实了IP与F8C（300841）之间的联系；最大 lod = 11.85，theta = 0.028。与远端标记建立连锁，多点分析表明 IP 位于 Xq28 中 F8C 的远端。
Jouet et al.（1997）对16个多代色素失禁家系进行了连锁分析。跨 DXS52 至 DXYS154 区间的标记物发现具有高 Lod 分数。
国际色素失禁联盟（2000）显示 IP 是由 NEMO 基因（300248）突变引起的，该基因对应到 Xq28。
▼ 分子遗传学
有关该疾病分子遗传学的更完整讨论，请参阅 NEMO 基因条目（300248）。
国际色素失禁联盟（2000）证明NEMO突变会导致色素失禁。IP中最常见的突变是基因组重排，导致部分NEMO基因（300248.0001）缺失。据称，这种发生在父本减数分裂期间的重排导致了 80% 的新突变。12 名重排患者的突变起源已确定。其中十个突变发生在雄性配子发生期间，涉及染色体内互换。在 47 名 IP 患者中，有 9 名未发现重排，其中 6 名患者接受了基因内变化筛查，4 名患者发现有突变。这些疾病在家族中随疾病分离或随疾病从头出现，表明仅 NEMO 的缺陷就足以引起该疾病。NEMO 对于 NF-kappa-B（参见 164011）激活至关重要。电泳迁移率变动测定显示，IP 患者的胚胎成纤维细胞缺乏 NF-κ-B 激活。由于激活的 NF-kappa-B 通常可以防止 TNF-α 诱导的细胞凋亡，因此 IP 细胞对促凋亡信号高度敏感。
Aradhya 等人（2001）在对 NEMO 基因 4 至 10 号外显子反复缺失（300248.0001）的家系进行的检查中发现，70% 的病例中，重排发生在父系种系中，表明其主要由减数分裂过程中染色体内错位。人类和小鼠 NEMO/Nemo 的表达分析表明，该基因在胚胎发生早期就变得活跃，并普遍表达。作者提出了一个模型，通过 NF-kappa-B 信号通路的破坏来解释 IP 的病理生理学。
排除研究
Aradhya等（2000）通过突变筛选，排除了4个与Xq28定位的候选基因：细丝蛋白（300017）、plexin（300022）、palmitoylated membrane Protein-1（305360）和von Hippel-Lindau Binding Protein（300133） ）。
DKC1基因（300126）与IP定位在同一区域，该基因的突变导致先天性角化不良表型（305000），与IP有相似之处。Heiss等人（1999）通过SSCP研究了23名女性和1名流产的男性胎儿，通过PCR和测序研究了2名流产的男性胎儿，并使用DKC1 cDNA作为探针通过Southern blot分析了50名女性和4名男性。没有检测到突变。Heiss等人（1999）得出结论，IP和先天性角化不良不是等位基因，但警告说他们的分析不会检测到启动子或非翻译区的突变。
▼ 命名法
Sybert（1994）认为 IP1/IP2 命名法是“不成熟且具有误导性的”，并主张“快速且早期地将这些术语送入异常墓地”。她认为所谓的 IP2是Bloch（1926）和Sulzberger（1927）描述的经典疾病，即由位于Xq28区域的基因引起的雄性致死性、X染色体连锁显性疾病。另一方面，“IP1”根本不是色素失禁症。她列出了 40 例 X/常染色体易位病例，其表型被指定为“色素失禁”，并认为没有一个病例符合诊断标准。她建议使用替代描述性短语“与色素异常相关的 X 常染色体易位。”
历史上类似命名错误的一个例子是术语“无色素性色素失禁”与术语“伊藤色素减退症”互换使用。这表明伊藤色素减退症与经典色素失禁症之间存在毫无根据的联系。伊藤黑色素减少症是一种公认的表型，在许多情况下与染色体嵌合有关。没有患者出现钉状牙齿或典型的色素失禁性视网膜血管变化。
Happle（1998）的结论是，有令人信服的证据表明“散发型色素失禁”（IP1）并不存在。他表示，IP1的划定是一个历史性的误解。为这种疾病提出的基因座是 Xp11（Gilgenkrantz et al., 1985；Kajii 等人，1985；霍奇森等人，1985；Gorski 等人，1991）。由于与该位点相关的所有所谓色素失禁病例都是散发性的，因此将该表型命名为“散发型色素失禁”，以将其与家族性色素失禁区分开来。Happle（1987）提出，研究人员报告色素失禁和 Xp11 之间的关联，事实上并不是绘制色素失禁，而是 Ito 黑素减少症。皮肤没有炎症或水泡，这在色素失禁症中是不常见的。此后人们清楚地认识到，伊藤黑色素减少症可能不是一个孤立的实体，而是一种皮肤疾病，仅仅是许多不同嵌合状态的症状。除了各种常染色体区域外，Xp11 还经常涉及应归类为 Ito 黑色素减少症的表型。在涉及 Xp11 的色素嵌合病例中，皮肤损伤之前不会出现如色素失禁中观察到的炎症阶段。在细胞遗传学检查无法证明嵌合性的 Ito 黑素减少症病例中，可能是分子水平上存在嵌合性，或者微小的细胞遗传学畸变未被注意到。Jewett等人（1997）重新评估了Pettenati等人（1993）报道的X常染色体重新失衡病例，并得出结论，该病例代表了Xp11与色素失禁相关性的确认。Happle（1998）指出该患者缺乏典型的新生儿色素失禁的炎症体征，更可能代表伊藤黑色素减少症。
▼ 动物模型
Eldridge和Atkeson（1953）提出，小鼠的“条纹”突变和牛的“条纹无毛”与局灶性真皮发育不全（FDH；FDH）同源。305600）或人类色素失禁。在第二种动物疾病中，奶牛各个部位的近似垂直、不规则狭窄的皮革条纹受到影响。没有男性受到影响。受影响的雌性中儿子的缺乏和产犊间隔的延长支持X染色体连锁显性遗传，并且雄性在早期胚胎阶段具有致死性。
\'Stried\'（Str）是小鼠的半显性X染色体连锁突变，被认为可能是IP的小鼠等价物（Phillips, 1963）。半合子雄性在妊娠 11 至 13 天左右死亡（Green，1989）。Liu et al.（1999）发现条纹和裸斑（Bpa）小鼠的Nsdhl基因发生突变（300275）。Aradhya et al.（2000）在24名色素失禁患者中寻找NSDHL基因突变；没有发现突变。
Rudolph等人（2000）通过基因打靶培育出Nemo缺陷的小鼠，这种突变会导致人类IP（国际色素失禁联盟，2000）。突变胚胎在胚胎第12.5-13天因细胞凋亡导致的严重肝损伤而死亡。国际色素失禁联盟（2000）指出，对于 Nemo 缺陷的杂合雌性小鼠，尚未报道与人类相似的表型。他们进一步指出，由于电离，很难理解在人类患者中观察到的影响。
