氨肽酶，嘌呤霉素敏感; NPEPPS

PSA
金属蛋白酶 MP100；MP100

HGNC 批准的基因符号：NPEPPS

细胞遗传学定位：17q21.32 基因组坐标（GRCh38）：17:47,522,933-47,623,276（来自 NCBI）

▼ 说明

氨基肽酶是一组水解肽底物 N 末端氨基酸的外肽酶。嘌呤霉素敏感氨肽酶（EC 3.4.11.14）含有锌金属蛋白酶的谷新星组特征的锌结合结构域（参见 605896）。

▼ 克隆与表达

Tobler et al.（1997）使用小鼠PSA cDNA作为探针，从人胎脑cDNA文库中克隆了PSA。他们确定，会计从 2 个可能的起始密码子中的第二个开始，通过 SDS-PAGE 推导得出分子量为 99 kD 的 875 个氨基酸的蛋白质。PSA 含有在谷氨肽酶中保守的锌结合基序，与小鼠蛋白具有 98% 的序列同一性。Northern 印迹分析检测到 4.8 kb 转录物的普遍表达，其中在大脑中表达最高。通过成人脑切片的原位杂交，表达定位于皮层和小脑神经元的核周。Tobler等人（1997）利用转染的HeLa细胞的免疫荧光定位发现PSA定位于核周细胞质并呈现丝状染色模式。Bauer等人（2001）从人类骨骼肌文库中克隆了PSA cDNA。Northern 印迹分析检测到主要和次要转录物分别为 4.8 和 4.2 kb。Huber等人（1999）确定PSA与金属蛋白酶MP100相同，MP100最初是由Schonlein等人（1994）从人脑中作为β-分泌酶候选物分离出来的。

▼ 基因功能

Huber等人（1999）能够将PSA与β-淀粉样前体蛋白（104760）共定位并免疫共沉淀；然而，PSA 并没有增加共转染细胞中淀粉样蛋白-β 肽的产生。Bauer等人（2001）通过RT-PCR而非Northern印迹分析发现，在维生素D刺激后，人类白血病细胞中的PSA上调。

PSA 是唯一能够消化 PolyQ 序列的胞质酶。Menzies et al.（2010）测试了PSA是否可以防止polyQ片段的积累。在培养细胞、果蝇和小鼠肌肉中，PSA 抑制或敲低会增加聚 Q 扩展亨廷顿蛋白（HTT；613004）外显子1。相反，PSA过表达降低了聚集物含量和毒性。PSA 抑制还增加了 PolyQ 扩展的共济祛斑蛋白-3（ATXN3；607047）以及突变型α-突触核蛋白（SNCA; 163890）和超氧化物歧化酶-1（SOD1；147450）。这些保护作用源自 PSA 增强巨自噬的意外能力。PSA过表达增加，PSA敲低或抑制减少，微管相关蛋白1轻链3-II（参见MAP1LC3A，601242）水平和蛋白降解量对溶酶体功能和自噬抑制剂敏感。因此，通过促进自噬蛋白清除，PSA 有助于防止易聚集蛋白的积累和蛋白毒性。

▼ 基因结构

Thompson et al.（1999）确定PSA基因包含23个外显子，跨度约40 kb。他们发现活性位点基序在外显子 9 和 10 之间分裂。对 5 引物侧翼区域的分析表明该基因缺乏 TATA 框，富含 GC，并包含 5 个假定的 SP1（189906）结合位点。

▼ 测绘

Bauer等（2001）通过FISH将PSA基因定位到染色体17q21。Osada et al.（1999）将小鼠 Psa 基因定位到染色体 11 上的同线性同源区域。

▼ 群体遗传学

通过分析 159 个人类基因组的短读长映射深度，Sudmant 等人（2010）证明了对小至 1.9 kb 对、范围从 0 到 48 个拷贝的重复的绝对拷贝数的精确估计。Sudmant et al.（2010）鉴定了410万个“单一独特的核苷酸”位置，这些位置在区分特定拷贝方面提供信息，并使用它们对高度重复的基因家族中特定旁系同源物的拷贝和内容进行基因分型。这些数据确定了与大脑发育相关的基因的人类特异性扩展，例如 GPRIN2（611240）和 SRGAP2（606524），它们与神经突的生长和分支有关。还包括与小头畸形和大头畸形相关的大脑特异性 HYDIN2 基因（610813）；DRD5（126453），多巴胺D5受体；GTF2I（601679）转录因子，其缺失与 Williams-Beuren 综合征（194050）患者的视觉空间和社交能力缺陷等相关。Sudmant et al.（2010）的数据也揭示了广泛的群体遗传多样性，特别是基因NPEPPS、UGT2B17（601903）和NBPF1（610501），以及LILRA3（604818），这是研究中分层程度最高的基因。人类基因组中的拷贝数。此外，Sudmant et al.（2010）检测到了与人类基因转换一致的特征。

▼ 动物模型

Karsten et al.（2006）鉴定出Npepps基因为tau蛋白（MAPT；157140）修饰剂通过使用跨物种功能基因组方法来分析小鼠的基因表达。额颞叶痴呆模型（FTD；600274）与对照小鼠相比。在果蝇中，Npepps 可以防止 tau 诱导的神经变性，而 Npepps 的缺失会加剧神经变性。免疫印迹、SDS-PAGE 和蛋白质印迹分析表明，人 NPEPPS 直接蛋白水解并显着减少人 tau 蛋白。对来自人类 FTD 患者的 6 个大脑进行的蛋白质印迹分析显示 NPEPPS 表达增加，特别是在小脑中。