神经发育障碍和大脑结构异常，伴有或不伴有癫痫发作和痉挛; NEDBASS

本条目使用数字符号（#）是因为有证据表明神经发育障碍和脑结构异常伴或不伴癫痫和痉挛（NEDBASS）是由染色体3p21上的PTPN23基因（606584）纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

伴有或不伴有癫痫和痉挛的神经发育障碍和大脑结构异常（NEDBASS）是一种常染色体隐性遗传神经系统疾病，其特征是从婴儿早期就明显的整体发育迟缓，总体生长不良，常伴有小头畸形，智力发育受损，言语迟缓或缺席，轴向肌张力减退，和外周痉挛。其他常见但可变的特征包括早发性癫痫发作、视神经萎缩伴视觉固视不良以及面部特征畸形。脑成像显示脑萎缩、髓鞘形成不良或缺失，白质体积减少，并且胼胝体和/或小脑经常发育不全。可能会发生过早死亡（Bend et al., 2020 总结）。

▼ 临床特征

Alazami等（2015）报告了一名5岁男孩，其父母为沙特阿拉伯近亲（家庭08DG-00322），MRI显示发育迟缓、癫痫发作和弥漫性脑萎缩。Sowada et al.（2017）提供了该患者及其家族更详细的临床特征。该男孩患有严重的整体发育迟缓，在 6 个月大时出现大部分难治性癫痫发作，并且伴有视觉注意力差的皮质盲。他没有达到发育里程碑，并且坐在轮椅上，伴有痉挛、肌张力亢进、失语、缺乏有目的的手部动作以及进行性小头畸形（-6 SD）。其他特征包括脊柱侧凸、发育迟缓和严重的髋关节发育不良。脑电图显示尖波、尖峰和慢波，偶尔有多尖峰。脑部影像学显示脑室扩大、小脑发育不全、胼胝体变薄、进行性脑萎缩以及白质体积严重减少。9岁时，他因胸部感染去世。7 名受影响的已故同胞通过父亲的 2 次婚姻具有相似的表型，其家族史很重要。

Trujillano 等人（2017）报告了一名儿童患有整体发育迟缓、言语和语言能力差、运动迟缓、痉挛、癫痫、小头畸形和脑萎缩。他还被发现患有发育倒退。该患者是通过一项大型研究确定的，该研究对 1,000 名患者进行了疑似孟德尔遗传病的基因分析；临床细节有限。

Sowada et al.（2017）报道了一名无亲属关系的德国父母所生的女孩，她在出生后的最初几个月就出现小头畸形（-2.6 SD）、视觉固视缺乏、轴向肌张力低下、周围痉挛和喂养不良。她在 5 个月大时出现难治性严重癫痫发作，随后发育停滞。癫痫发作每天都会发生，包括肌阵挛、强直和局灶性运动；脑电图显示背景减慢、频繁的多灶性尖峰和高度节律失常。她接受管饲，整体生长缓慢。脑成像显示脑体积减少，尤其是白质、髓鞘形成缺失、脑室扩大、视神经发育不良和胼胝体发育不良。她五岁前因肺炎去世。

Smigiel 等人（2018）用 NEDBASS 报道了一名 6 岁女孩，她的父母是无关的波兰裔白俄罗斯人。她出生时表现出宫内生长迟缓、肌张力低下和喂养问题。后来，她出现全身发育迟缓、严重痉挛，并在 2 岁时出现大多难治性多灶性癫痫发作。她患有小头症、聋哑和视神经萎缩，因此无法进行视觉接触和言语交流。6岁时，她无法行走、坐着或说话。脑成像显示髓鞘形成严重受损、进行性皮质/皮质下萎缩、白质体积减少、脑室扩大和小脑萎缩。

Bend et al.（2020）报道了 7 名无关的患者，年龄从 14 个月到 13 ，使用 NEDBASS。通过全外显子组测序和多中心国际合作鉴定出的患者，在生命的最初几个月或几年内表现出整体发育迟缓，行走迟缓，有时步态不稳，智力发育不同程度受损，伴有言语和语言迟缓或无法用语言表达。大多数人肌张力异常并伴有痉挛：2 人坐轮椅无法行走，3 人有明显挛缩。一名患者出现震颤，另一名患者出现失用症。与之前的报告相比，只有 2 名患者出现癫痫发作。更多变化的特征包括轴性张力减退、视神经萎缩和视力障碍。大多数患者存在不同的畸形特征，包括短头畸形、前额突出、长脸、颧骨发育不全、小颌、人中光滑或长、一字眼、眉毛细、斜视、耳朵低位或突出、鼻根突出、嘴唇厚或薄，嘴巴宽阔，上颚高拱。除1例患者（患者3）外，其余患者脑部影像学均异常，表现为脑室扩大、脑萎缩、胼胝体发育不全、髓鞘形成延迟。受影响最严重的患者（患者4）是一名7岁叙利亚女孩，患有小头畸形（-3 SD）、痉挛性四肢瘫痪、多处大小关节挛缩、无法语言、眼球运动异常、严重发育迟缓。据报道，脑部成像显示脑萎缩和无脑回。受影响最轻的患者（患者5）是一名10岁的德系犹太女孩，患有轻度智力障碍和社交互动困难。她患有视神经发育不全和畸形特征。另一个孩子（患者2）能够接受特殊教育。

▼ 遗传

Alazami等（2015）和Bend等（2020）报道的NEDBASS在家系中的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Alazami et al.（2015）在一名 NEDBASS 近亲沙特阿拉伯父母所生的 5 岁男孩中鉴定出 PTPN23 基因（R1332L；R1332L；606584.0001）。该突变是通过全外显子组测序发现的，与家族中的疾病分离。该家庭是由 143 个患有各种神经发育障碍的多重近亲家庭组成的大队列中的一部分，他们接受了全外显子组测序。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

Trujillano et al.（2017）在一名NEDBASS患者中发现了PTPN23基因的纯合错义突变（M302V；606584.0002）。该突变是通过全外显子组测序发现的，与家族中的疾病分离。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。该患者是来自 54 个国家的 1,000 名疑似孟德尔疾病患者的大队列中的一员，这些患者被转诊进行外显子组测序。

Sowada等人（2017）利用NEDBASS在一名4.9岁女孩中发现了PTPN23基因的复合杂合突变（R1196X, 606584.0003和P532L, 606584.0004），该女孩的父母无关，为德国人。这些突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在 gnomAD 数据库中要么非常罕见，要么不存在。无义突变遗传自未受影响的父亲，而错义突变在母亲中无法检测到，这表明它是从头发生的或者是低级嵌合体。变体的结构模型预测，R1196X 变体将导致截短的蛋白质缺乏大部分磷酸酶结构域，而 P532L 变体将诱导结构变化并导致重要功能结构域的不稳定。

Smigiel et al.（2018）在NEDBASS中鉴定了一名6岁女孩的PTPN23基因复合杂合突变（N634K, 606584.0005和c.2974delC, 606584.0006），该女孩的父母来自波兰和白俄罗斯，父母无关。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。这两种变体都不存在于 gnomAD 数据库中。对患者成纤维细胞的分析显示，与对照以及来自携带 c.2974delC 突变的杂合父亲的细胞相比，SMN1（600354）迁移速度较慢的形式丢失。Smigiel 等人（2018）推测，较慢的 SMN1 可能代表了 SMN1 蛋白的磷酸化形式，而患者体内不存在这种磷酸化形式。此外，与对照或父亲细胞中定位于卡哈尔小体的 SMN1 数量（50%）相比，患者细胞中定位于细胞核中卡哈尔小体的 SMN1 数量（22%）有所减少。这种异常与患者细胞中核质 SMN1 的增加有关。研究结果表明，PTPN23 突变可能会对 UsnRNP 组装产生不利影响，从而影响各种基因的 mRNA 剪接模式。

Bend et al.（2020）在 7 名无关的 NEDBASS 患者中鉴定出 PTPN23 基因的纯合或复合杂合突变（参见例如 606584.0007-606584.0009）。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，在所有家族中都与该疾病分离。有 8 个错义突变、1 个移码突变和 3 个框内缺失突变。突变发生在整个基因中，并且不存在明显的基因型-表型相关性，尽管作者推测具有 2 个错义突变的患者的表型可能比具有 1 个等位基因完全功能丧失突变的患者的表型严重程度要轻。所有患者均未携带 2 个完全功能丧失的等位基因，这表明这些等位基因可能是胚胎致死的。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。