钾通道，电压门控，H 子族，成员 2; KCNH2
人类 ETHER-A-GO-GO 相关基因；HERG
ETHER-A-GO-GO 相关基因，人类
ERG1
KV11.1
HGNC 批准的基因符号：KCNH2
细胞遗传学定位：7q36.1 基因组坐标（GRCh38）：7:150,944,961-150,978,321（来自 NCBI）
▼ 说明
KCNH2 编码快速激活延迟整流钾通道的成孔子单元，该通道在心室动作电位的最终复极化中发挥重要作用（Gianulis 和 Trudeau，2011）。
▼ 克隆与表达
Warmke和Ganetzky（1994）通过与果蝇“ether-a-go-go”（eag）基因的同源性，从海马cDNA文库中鉴定出一种新的人类cDNA，该基因编码Ca（2+）调节的钾通道。作者将这种cDNA命名为HERG（人类ether-a-go-go相关基因）。
Huffaker et al.（2009）鉴定出一种大脑特异性的 KCNH2 亚型，他们将其称为 KCNH2-3.1。新异构体起源于已知异构体 KCNH2-1A 的外显子 3 上游，并包含全长基因至外显子 15 的所有下游外显子。对 KCNH2-3.1 最长开放解读码组的计算机预测表明，大多数外显子 3 的 5-prime 延伸部分是非翻译的，并且第一个甲硫氨酸与 KCNH2-1A 的保守部分符合读框。因此，KCNH2-3.1 预计会缺失 KCNH2-1A 的前 102 个氨基酸，而用 6 个独特的氨基酸替代。人类海马和额叶皮层细胞的蛋白质印迹分析证实了预测的蛋白质大小差异。KCNH2-3.1亚型优先在人脑中表达。在老鼠的大脑中没有检测到它，但在恒河猴的大脑中却大量存在，这表明它是灵长类动物特有的。在各种人类脑组织中，KCNH2-3.1 转录水平在出生前相对于成人水平显着升高，但在出生后不久似乎下降并稳定。相比之下，KCNH2-1A 表达在整个产前发育过程中不断增加，直至达到最高水平，并在整个产后生命中持续存在。研究结果表明 KCNH2-3.1 在人类大脑发育的早期阶段具有特定的作用。
Gianulis and Trudeau（2011）指出，全长KCNH2包含N端Per（见602260）-Arnt（126110）-Sim（见603128）（PAS）结构域，可调节通道功能。
▼ 基因结构
Itoh et al.（1998）描述了 HERG 的基因组组织。他们发现该基因在染色体 7q35 上包含 15 个外显子，跨度约为 19 kb。
Splawski et al.（1998）通过基因组序列分析确定HERG基因含有16个外显子（其中包括一个替代外显子1b），范围从100 bp到553 bp。
▼ 测绘
Warmke和Ganetzky（1994）通过对体细胞杂交组进行PCR分析，将KCNH2基因定位于人类染色体7。Curran等（1995）通过荧光原位杂交将KCNH2基因定位于染色体7q35-q36。
▼ 基因功能
Sanguinetti等人（1995）在非洲爪蟾卵母细胞中表达HERG基因，并研究了钾通道的生物物理特性及其对各种药物的敏感性。他们的数据表明，HERG 蛋白形成 I（Kr）通道，但某些药物敏感性可能需要另一个子单元。由于I（Kr）阻滞是药物引起的心律失常的已知机制，因此他们的发现提供了某些类型的遗传性和获得性长QT（LQT）综合征之间的机制联系。获得性长 QT 综合征发生在使用某些药物治疗后，并与血清钾水平降低（低钾血症）有关。获得性和遗传性 LQT 均与由于异常心脏除极（通过心电图 QT 延长检测）引起的尖端扭转型室性心动过速和多形性室性心动过速相关。LQT 的特征还在于 QRS 轴围绕等电位线呈正弦扭曲。尖端扭转型室速可退化为心室颤动，从而导致猝死。
Trudeau等人（1995）同样证明HERG编码内向整流钾通道。内向整流器是一大类钾通道，它们在负钾平衡电位的电压下优先传导内向钾电流。在心脏中，这些通道还具有小的向外电导，可以调节静息电位并有助于复极化的末期。在正电压下，这些通道关闭，从而有助于维持静息电位的水平。HERG 通道表现出与许多外向整流钾通道一致的门控特性，但它们也具有在去极化过程中减弱外流的失活机制。
HERG 钾通道的不同寻常之处在于，它似乎具有去极化激活 K+ 通道家族的结构规划（6 个假定的跨膜片段），但它表现出与内向整流 K+ 通道类似的整流作用，这是一个具有不同分子结构的家族（2个跨膜段）。Smith等人（1996）研究了哺乳动物细胞中表达的HERG通道，发现这种内向整流源于快速且电压依赖性的失活过程，该过程降低了正电压下的电导。失活门控机制类似于 C 型失活，通常被认为是其他 K+ 通道的“缓慢失活”机制。Smith et al.（1996）指出，该门控的特征表明该通道在正常抑制心律失常中具有特定作用。他们还评论说，HERG 在抑制额外心跳方面的作用可能有助于解释缺乏 HERG 电流的患者心源性猝死发生率增加的原因，或者是因为他们携带遗传缺陷（家族性长 QT 综合征 2 型；LQT2；613688）或因为他们正在接受阻断 HERG 通道的 III 类抗心律失常药物治疗。Miller（1996）评论了这一发现及其与心脏病的关系。
Li等人（1997）在HERG的亲水性胞质N末端鉴定出一个子单元相互作用结构域，称为NAB结构域。该结构域负责蛋白质寡聚化成功能性四聚体。
Ficker等人（2003）证明，胞质伴侣HSP70（140550）和HSP90（140571）直接与ER中存在的野生型HERG基因产物的核心糖基化形式相互作用，但不与完全糖基化的细胞表面形式相互作用。运输缺陷突变体仍然与 ER 中的 HSP70 和 HSP90 紧密相关，而与野生型相比，在成熟过程中从分子伴侣中释放出无功能但运输的 HERG。Ficker等人（2003）得出结论，HSP90和HSP70对于野生型HERG的成熟以及运输缺陷LQT2突变体的保留至关重要。
Huffaker等人（2009）在培养细胞中进行的电生理学研究表明，与KCNH2-1A相比，KCNH2-3.1介导内向整流K（+）电流，具有高频非适应放电模式和明显更快的失活动力学。
Gianulis 和 Trudeau（2011）使用转染的 HEK293 细胞的膜片钳记录表明，HERG PAS 结构域 1 个面上的 LQT2 相关氨基酸取代改变了通道门控。这些替代加速了通道失活动力学，导致稳态失活曲线向右移动，并增加了稳态通道可用性。分离的、荧光标记的 PAS 结构域的共表达可能通过取代突变的 PAS 结构域来挽救门控缺陷。PAS 结构域内的其他取代不会改变通道门控或导致无法测量电流。Gianulis and Trudeau（2011）得出结论，PAS结构域调节HERG通道的稳态失活和激活特性。
Roder等（2014）发现人RNF207（616923）的过表达会缩短新生兔心室心肌细胞的动作电位持续时间。在人 U2OS 或 HEK293 细胞系或大鼠成肌细胞 H9c2 细胞中，RNF207 的过表达增加了共转染 HERG 的膜表达。HERG 膜表达升高会增加 HERG 尾电流密度，但对其他通道参数没有影响。突变分析表明 HERG 稳定性取决于 RNF207 的环指结构域。RNF207 在核周区域与 HERG 的核心糖基化形式相互作用，但不与完全糖基化形式相互作用，表明它们在内质网或顺式高尔基体中相互作用。RNF207的C端也与分子伴侣HSP70相互作用（见140550），并且RNF207与HSP70共转染对HERG稳定性具有累加效应。C 末端截短的 RNF207 的表达对 HERG 稳定性具有显性负效应。
▼ 分子遗传学
长 QT 综合征 2
Curran等（1995）发现KCNH2（HERG）基因与D7S505定位在相同的YAC上，这是一个与长QT综合征-2（LQT2；LQT2；613688）。他们使用 KCNH2 内多态性的连锁分析进行染色体 7 连锁 LQT 的连锁研究，没有发现重组事件。Curran等（1995）利用单链构象多态性和DNA序列分析，在6个LQT家族中检测到了HERG突变，其中包括2个基因内缺失、1个剪接供体突变和3个错义突变。在 1 个亲属中，突变从头出现。
Tanaka等（1997）在32个日本长QT综合征家庭中发现5个家庭（9名患者）存在HERG突变等位基因。均为错义突变，只有1个，ala561-to-val（A561V；152427.0001），之前已报道过。Satler et al.（1998）描述了 6 个不相关的 LQT 家族中的 5 个 HERG 突变。
Itoh等人（1998）合成了覆盖HERG整个编码区的寡核苷酸引物，并在36个日本长QT综合征家族中寻找突变。他们结合使用 PCR/SSCP 和直接 DNA 测序，鉴定出了 5 个新突变。
Zhou等（1998）利用电生理、生化、免疫组化等方法研究了LQT2突变引起HERG通道功能障碍的分子机制。他们发现了一些突变，例如tyr611变为his（Y611H; 152427.0027）和val822到met（152427.0005），导致HERG通道的生物合成加工缺陷，蛋白质保留在内质网（ER）中。其他突变，例如ile593突变为arg（152427.0004）和gly628突变为ser（152427.0008），与野生型HERG蛋白类似地进行处理，但这些突变不产生功能性通道。相比之下，thr474-to-ile 突变表达 HERG 电流，但门控特性发生改变。这些发现表明，LQT2 突变中 HERG 通道功能的丧失是由多种机制引起的，包括通道处理异常、非功能通道的产生和通道门控改变。
Zareba等人（1998）在一项大型合作研究中确定了基因型对长QT综合征表型的影响；112人存在LQT1基因座突变，72人存在LQT2基因座突变，62人存在LQT3（603830）基因座突变。LQT1 基因座突变（63%）或 LQT2 基因座突变（46%）的心脏事件（晕厥、心脏骤停或猝死）频率最高，高于 LQT3 基因座突变的受试者（18%）。研究的 3 组家庭成员在 40 岁之前的累积死亡率相似；然而，LQT3基因座突变的家庭（20%）在心脏事件中死亡的可能性明显高于LQT1基因座突变的家庭（4%）或LQT2基因座突变的家庭（4%）。
Priori等人（1999）确定了9个家庭，每个家庭都有一个“散发”的LQTS病例，即只有先证者在临床上被诊断为患有LQTS。6名先证者有晕厥症状，2名无症状，常规检查时发现QT间期延长，1名先证者无症状，但在她哥哥游泳时猝死后检查时显示QT间期延长。5 个在 HERG 中发生突变（4 个错义，1 个无义），4 个在 KCNQ1（607542）中发生错义突变。其中四个突变是从头发生的；在其余的家族中，至少发现了 1 个沉默基因携带者，因此外显率估计为 25%。这与普遍认为 LQTS 基因突变的外显率可能达到 90% 或更高的观点形成鲜明对比。这项研究强调了检测此类沉默基因携带者的重要性，因为如果接触阻断钾通道的药物，它们就有发生尖端扭转型室性心动过速的风险。此外，作者指出，仅凭临床理由不能可靠地排除携带者状态。
Berthet et al.（1999）在比利时一个患有长QT综合征的大家庭的2个严重受影响的姐妹中发现了双等位基因突变：KCNQ1基因的错义突变（A341E；607542.0009）以及KCNH2基因剪接位点突变（2592+1G-A；152427.0019）。Berthet et al.（1999）指出，这是长QT综合征双杂合性的首次描述。
Splawski et al.（2000）对262名无血缘关系的LQT综合征个体进行了5个定义基因（KCNQ1；KCNQ1；KCNH2; SCN5A，600163；KCNE1, 176261; KCNE2, 603796）并在 177 个人（68%）中鉴定出突变。KCNQ1和KCNH2占突变的87%（分别为42%和45%），SCN5A、KCNE1和KCNE2占剩余的13%（分别为8%、3%和2%）。
Moss等人（2002）研究了涉及LQT2中HERG通道的孔和非孔区域的突变的临床特征和预后意义。在 201 名受试者中发现了该基因的 44 种不同突变，其中 14 种位于孔区域（氨基酸残基 550 至 650）。共有 35 个个体在孔隙区域发生突变，166 个个体在非孔隙区域发生突变。与非孔突变的患者相比，孔突变的患者发生心律失常相关心脏事件（晕厥、心脏骤停或猝死）的风险显着增加。
Yang等（2002）分析了92例药物性长QT综合征患者的KCNQ1、KCNH2和SCN5A基因，发现2个错义突变，其中1个位于KCNQ1（607542.0031），1个位于KCNH2（152427.0014），228例中未发现。对照，显示可减少体外 K+ 电流。
众所周知，在某些情况下，由于 HERG 运输缺陷导致细胞表面表达失败会导致 LQT2。Thomas 等人（1995）评论说，膜蛋白运输缺陷会导致多种其他人类疾病。膜蛋白在内质网中合成；错误折叠和不完全组装的蛋白质是内质网蛋白质合成的常见副产物，质量控制机制可以识别此类缺陷并将其保留在内质网中。如果缺陷不能通过 ER 相关伴侣来纠正，则该蛋白质将逆向转运至胞质溶胶并靶向降解途径。一种 ER 保留信号是氨基酸三联体 RXR，其中“X”可以是任何氨基酸，但优选大的中性或带正电的氨基酸。Kupershmidt et al.（2002）在 HERG 的 C 末端发现了一个 RXR 基序，当该基序因突变而暴露时，会导致细胞表面运输减少。他们研究了trp1001-to-ter（W1001X; 152427.0012）突变，导致HERG C端159个氨基酸缺失（del159），C端147个氨基酸缺失（del147）。HERG-del147 中存在而 HERG-del159 中不存在的 12 个氨基酸包括假定的 ER 滞留信号 RGR。
Millat等（2006）在44例无关的LQT综合征患者中使用DHLP色谱法分析了KCNQ1、KCNH2、SCN5A、KCNE1和KCNE2基因的突变和SNP。大多数患者（84%）表现出复杂的分子模式，在多个 LQTS 基因中发现与 1 个或多个 SNP 相关的突变；其中4名患者还存在不同LQTS基因的第二次突变（双等位双基因遗传；参见例如152427.0020和152427.0022-152427.0023）。
在一个患有长QT综合征的荷兰家庭中，受影响的成员在KCNH2基因中携带杂合性A558P突变（152427.0025），Amin等人（2008）描述了发烧引起的QT间期延长，并证明A558P突变是转运缺陷的，它在与野生型子单元的共组装中具有显性负效应，并且其电流密度随着温度的升高而增加到与野生型通道相同的程度。
短 QT 综合征 1
2个家系有短QT综合征-1（SQT1; 609620），之前由Gaita et al.（2003）报道，Brugada et al.（2004）在KCNH2基因中发现了2个不同的错义突变（分别为152427.0017和152427.0018），导致相同的asn588-to-lys（N588K）代换。该突变存在于所有受影响的家庭成员中，而未受影响的个体中则没有。膜片钳实验表明，该突变显着增加了I（Kr），导致动作电位持续时间和不应性的异质性缩短，并降低了通道对I（Kr）阻滞剂的亲和力。Hong 等人（2005）在第三个短 QT 综合征家族中发现了 N588K 突变（最初由 Gussak 等人（2000）描述），并得出结论，密码子 588 是这种家族性短 QT 综合征的热点。
精神分裂症易感性
在对 5 项孤立研究（包括总共 1,158 名精神分裂症患者（181500）和 1,704 名对照者）进行的荟萃分析中，Huffaker 等人（2009）发现该疾病与 KCNH2 基因内含子 2 中的 SNP 之间存在关联，该内含子 2 与KCNH2-3.1 同种型的起始位点。与没有这些 SNP 的对照个体相比，带有危险 SNP 的对照个体表现出较低的智商分数、认知处理速度降低以及记忆染色体连锁功能 MRI 信号的改变，表明海马活动效率低下。与对照组相比，精神分裂症患者和具有高危 SNP 的患者大脑特异性亚型 KCNH2-3.1 的表达相对于 KCNH2-1A 有所增加。KCNH2-1B（大脑内表达的一种次要亚型）的表达在对照组和精神分裂症患者之间没有显示出显着差异。
▼ 基因型/表型相关性
Westenskow et al.（2004）分析了252名长QT综合征先证者的KCNQ1、KCNH2、SCN5A、KCNE1和KCNE2基因，鉴定出19名LQTS基因双等位基因突变，其中18人为复合（单基因）或双（双基因） ）杂合子，1 是纯合子。他们还鉴定出 1 名患者具有三基因双基因突变（参见 152427.0021）。与具有1个或无已知突变的先证者相比，具有2个突变的先证者的QTc间期更长（p小于0.001），并且发生心脏骤停的可能性高3.5倍（p小于0.01）。所有 20 名携带 2 种突变的先证者都经历过心脏事件。Westenskow et al.（2004）得出结论，双等位基因单基因或双基因突变（作者称之为“复合突变”）会导致严重的表型，并且在长QT综合征中相对常见。作者指出，这些发现支持心律失常风险作为多重打击过程的概念，并表明基因型可用于预测风险。
重新分类的变体
Yang et al.（2002）描述的KCNH2基因中的I446V变体已被重新分类；参见 152427.0014。Yang等（2002）分析了92例药物性长QT综合征患者的KCNQ1、KCNH2和SCN5A基因，发现2个错义突变，1个在KCNQ1（607542.0031），1个在KCNH2（I446V）；152427.0014），在 228 个对照中未发现，在体外显示可降低 K+ 电流。
▼ 动物模型
Lees-Miller等人（2003）通过在小鼠胚胎干细胞中进行同源重组，消除了ERG1 B钾通道转录本，而保留了ERG1 A转录本。ERG1亚型的异源表达先前表明ERG1 B的失活时间过程比ERG1 A快10倍。在第18天胎儿+/+肌细胞中，I（Kr）表现出2个失活时间常数，而在年龄匹配的 ERG1 B -/- 小鼠快速成分不存在。成人ERG1 B -/- 肌细胞中未检测到I（Kr）。21 只 +/+ 和 -/- 小鼠中，有 6 只的心电图间隔相似；然而，成年-/-小鼠表现出突然自发的窦性心动过缓发作，这种现象在+/+小鼠中从未观察到。因此，ERG1 B 似乎是成体肌细胞表面膜 I（Kr）表达所必需的。Lees-Miller et al.（2003）得出结论，敲除ERG1 B使小鼠易患阵发性窦性心动过缓。
Rihel等人（2010）报道了改变斑马鱼幼虫行为的药物高通量定量筛选的开发和应用。他们发现，观察到的表型的多维性质使得分子能够根据共享行为进行层次聚类。行为分析揭示了精神药物分子的保守功能，并预测了特征不明的化合物的作用机制。Rihel 等人（2010）发现，ERG 阻断化合物可以特异性地增加夜间的清醒活动。
▼ 历史
Xiao et al.（2007）在兔子身上的一项研究表明，miR133（610254）对ERG的抑制可能是糖尿病心脏中ERG蛋白和转录物差异变化的基础，导致I（Kr）密度降低，并有助于QT延长和相关的心律失常，被撤回。
▼ 等位基因变异体（27个选例）：
.0001 长 QT 综合征 2
KCNH2、ALA561VAL
在患有长 QT 综合征的亲属中，显示与染色体 7（LQT2；LQT2；613688），Curran 等人（1995）证明了一种与疾病共分离的异常 SSCP 构象异构体。对正常和异常构象异构体的DNA序列分析表明，第1682位有C-T取代。该突变导致密码子561（A561V）处高度保守的丙氨酸残基被缬氨酸取代。
为了研究显性失活行为的机制，Kagan等人（2000）在哺乳动物细胞中共表达野生型HERG和A561V突变体。用各种cDNA比率转染产生接近预测二项式分布的HERG K+电流密度，其中突变体和野生型子单元共组装成几乎完全占优势的四聚体，并且1个子单元足以几乎完全降低功能活性。此外，突变等位基因通过减少全长蛋白质的合成和增加周转率，降低了培养的哺乳动物细胞中共表达的野生型 HERG 的丰度。突变蛋白所产生的效应至少部分是由于组装四聚体的错误折叠和早期降解的目标，因为促进适当折叠的条件或蛋白酶体的抑制剂部分逆转了这种效应。
.0002 长 QT 综合征 2
KCNH2、ASN470ASP
患有长QT综合征（LQT2；613688），Curran et al.（1995）发现异常的SSCP构象异构体是由于1408位的A-to-G取代引起的，该突变导致第二跨膜结构域中的保守天冬酰胺被天冬氨酸取代（N470D） ）。
Kong et al.（2006）表明，野生型和突变型KCNH2（N470D取代）均与内质网伴侣蛋白钙联蛋白（CANX；CANX；114217）。然而，突变蛋白显示出与钙联蛋白的长期关联，并且与未成熟的野生型KCNH2一样，比成熟的野生型KCNH2对胰蛋白酶消化更敏感。Kong et al.（2006）得出结论，异常的蛋白质折叠增加了突变型 KCNH2 与钙联蛋白的关联，并导致蛋白质运输缺陷。
.0003 长 QT 综合征 2
KCNH2、IVS3DS、GC、+1
散发性长QT综合征（LQT2；613688），Curran 等人（1995）发现异常 HERG SSCP 构象异构体的原因是 G-to-C 取代，将 GT 转换为 CT，作为内含子 3 剪接供体序列的前 2 个核苷酸。
.0004 长 QT 综合征 2
KCNH2、ILE593ARG
一个家族3代8名成员患有长QT综合征-2（LQT2; 613688），Benson 等人（1996）证明了 HERG 基因中的 1961T-G 颠换，导致通道孔区域中的 ile593 到 arg 氨基酸取代。
.0005 长 QT 综合征 2
KCNH2、VAL822MET
Satler等人（1996）描述了一个患有长QT综合征的爱尔兰大家庭。该家系的疾病与染色体7q35-q36有关，确定表型为LQT2（613688）。HERG 基因的 SSCP 分析显示，第 2647 位的 G 变为 A，导致密码子 822 处的缬氨酸被甲硫氨酸取代，并改变了 HERG 蛋白的环核苷酸结合域。
.0006 长 QT 综合征 2
KCNH2，27-BP DEL
患有长QT综合征（LQT2；613688），Curran 等人（1995）发现异常的 SSCP 构象异构体是由第 1500 位 27-bp 的缺失引起的。该缺失导致第三个跨膜结构域中 9 个氨基酸的框内缺失。
.0007 长 QT 综合征 2
KCNH2，1-BP DEL
患有长QT综合征（LQT2；613688），Curran 等人（1995）发现异常的 SSCP 构象异构体是由第 1261 位 1-bp 缺失引起的。这种缺失导致移码，随后在下游 12 个氨基酸处出现终止密码子。
Li等人（1997）发现截短的HERG蛋白，包括1261位的缺失突变体，含有负责HERG寡聚化的NAB结构域，但缺乏通道的其余部分，从而抑制功能性四聚体HERG通道的表达。转染的细胞。作者认为，LQT 可能是心脏中功能性 HERG 钾通道表达减少的结果。
.0008 长 QT 综合征 2
KCNH2、GLY628SER
散发性长QT综合征（LQT2；613688），Curran 等人（1995）发现异常的 HERG SSCP 构象异构体的原因是 1882 位的 G 到 A 取代，将甘氨酸 628 转换为丝氨酸。已知该氨基酸残基对于钾离子选择性至关重要。
.0009 长 QT 综合征 2
KCNH2、ARG582CYS
2个荷兰家庭的受影响成员患有长QT综合征-2（LQT2; 613688），Jongbloed et al.（1999）在KCNH2基因中发现了arg582到cys的突变。
.0010 长 QT 综合征 2
KCNH2、GLY572ARG
Larsen等（2000）报道了一个4代长QT综合征（LQT2；613688），其中受影响的成员因清晨突然醒来而出现晕厥和尖端扭转型室性心动过速。作者在受影响的家庭成员中，在 HERG K+ 通道的 S5 跨膜片段末端发现了一个 gly572-to-arg（G572R）错义突变。受影响者的心电图（ECG）显示QT间期延长和T波切迹。尽管使用阿替洛尔（200 mg，每天两次）治疗，先证者仍然出现尖端扭转型室性心动过速。三名未经治疗的亲属突然意外死亡，年龄分别为 18 岁、32 岁和 57 岁。
.0011 心动过缓引起的长 QT 综合征
KCNH2、ALA490THR
Yoshida等（2001）报道了一名27岁的心动过缓引起的长QT综合征（LQT2；613688）具有从头HERG突变。KCNH2基因第6外显子1468G-A的替换导致HERG的S2-S3内环发生ala490突变为thr（A490T）。作者认为，这种突变可能会导致体内 HERG 通道功能发生微妙的变化。
.0012 长 QT 综合征 2
KCNH2、TRP1001TER
Kupershmidt et al.（2002）研究了长QT综合征（LQT2；613688）在HERG基因第3003位核苷酸处发生过渡突变的家族中，将密码子1001从TGG（trp）转换为TGA（ter）。他们得出结论，HERG 的 C 末端含有 RXR 基序，当该基序因突变而暴露时，会导致细胞表面运输减少。
.0013 长 QT 综合征 2
KCNH2、SER818LEU
Berthet et al.（1999）在长QT综合征（LQT2；LQT2；613688）。Nakajima等人（2000）在日本LQT2患者中发现了相同的突变，并利用非洲爪蟾卵母细胞中的异源表达系统研究了HERG通道功能障碍的机制。数据表明，S818L单独不能形成功能通道，而S818L子单元可以至少部分地与野生型子单元共组装以形成异四聚体功能通道。该数据还暗示 HERG C 末端可能包含涉及通道激活-失活过程的结构域。
.0014 重新分类 - 意义不明的变体
KCNH2、ARG784TRP
该变异原名为 LONG QT SYNDROME 2, ACQUIRED, SUSCEPTIBILITY TO，已根据 Lacaze 等人的文章（2021）重新分类。
Yang等人（2002）描述了一位在服用胺碘酮药物时出现QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速的个体（见613688）。停药后心电图异常得到逆转。对HERG基因编码序列的分析显示，第2350位核苷酸发生了C-T转变，导致第784位氨基酸（R784W）处精氨酸变为色氨酸。在 228 个对照中未发现该突变。突变蛋白的体外表达研究证实钾电流显着降低。这些发现表明 R784W 突变是患者对胺碘酮产生反应的原因。
Lacaze等人（2021）在对13,131名欧洲血统无症状老年人（平均年龄75岁）与遗传性心血管疾病相关的遗传变异进行综述时，在3个等位基因中发现了R784W变异，从而对其致病性提出了质疑。
.0015 长 QT 综合征 2
KCNH2、THR65PRO
长QT综合征（LQT2；613688），Paulussen 等人（2002）在 HERG 基因 PAS 结构域的外显子 2 中发现并描述了一个新的 193A-C 颠换，导致 thr65-to-pro（T65P） 取代，并导致蛋白质运输缺陷细胞膜。突变蛋白的缺陷折叠可以通过降低细胞孵育温度和药理学来恢复。当在 27 摄氏度下生长的细胞恢复运输时，突变通道的动力学与野生型通道相似，尽管激活、失活和从失活恢复的速率加快。通过野生型与突变子单元在37℃共表达，没有获得异四聚体形成的阳性证据。因此，临床症状可能是通过单倍体不足而不是显性负效应来解释的。Paulussen et al.（2002）指出，之前已经在 HERG 基因中描述了 6 个运输缺陷突变，并且这项研究首次将 HERG 中的 PAS 结构域突变与体温运输缺陷联系起来，除了对通道的影响之外停用。
.0016 长 QT 综合征 2
KCNH2、ARG752GLN
患有长QT综合征的婴儿（LQT2；613688）最初在妊娠38周时因心律不齐而被转诊，Johnson等人（2003）在HERG基因的核苷酸2255处发现了纯合的G到A的转变，导致arg752到gln（R752Q）代换。杂合子母亲、姨妈和祖母心电图正常，无症状，无提示 LQTS 的家族史。母亲的同二体被排除。据说缺席的父亲身体健康。所有具有 R752Q 突变的 4 个个体也都具有 G643S HERG 多态性（Itoh et al., 1998）。
.0017 短 QT 综合征 1
KCNH2、ASN588LYS、1764C-G
2个家系有短QT综合征-1（SQT1; 609620），之前由Gaita等人（2003）报道，Brugada等人（2004）在KCNH2基因的外显子7中分别鉴定了1764C-G和1764C-A（152427.0018）颠换，导致相同的asn588-to-心脏 I（Kr）通道 S5-P 环区 lys（N588K） 取代。该突变存在于所有受影响的家庭成员中，而未受影响的个体中则没有。
在最初由 Gussak 等人（2000）报道的一个短 QT 综合征家族中，Hong 等人（2005）发现了 KCNH2 基因中的 1764C-G 颠换，并得出结论 N588K 是这种家族性短 QT 综合征的热点。综合症。
.0018 短 QT 综合征 1
KCNH2、ASN588LYS、1764C-A
2个家系有短QT综合征-1（SQT1; 609620），之前由 Gaita 等人（2003）报道，Brugada 等人（2004）在 KCNH2 基因的外显子 7 中分别鉴定了 1764C-G（152427.0017）和 1764C-A 颠换，导致相同的 asn588-to-心脏 I（Kr）通道 S5-P 环区 lys（N588K） 取代。该突变存在于所有受影响的家庭成员中，而未受影响的个体中则没有。
.0019 长 QT 综合征 1/2，DIGENIC
KCNH2、IVS10、GA、+1
Berthet et al.（1999）在来自比利时一个患有长QT综合征的大家庭的2个严重受影响的姐妹中（见613688）鉴定出双等位基因双基因突变：KCNH2基因IVS10中供体剪接位点的+1G-A转变（2592） +1G-A），以及KCNQ1基因中的A341E替换（607542.0009）。父亲及其受影响的亲属的 KCNQ1 中 A341E 突变为杂合子；母亲、病情较轻的妹妹和孙子的 KCNH2 剪接位点突变为杂合子。在 2 名未受影响的同胞或其他未受影响的家庭成员中未发现这两种突变，并且在 100 多个无关对照中未发现 KCNH2 剪接位点突变。Berthet et al.（1999）指出，这是长QT综合征双杂合性的首次描述。
.0020 长 QT 综合征 2
长 QT 综合征 1/2，双基因，包含
KCNH2，1-BP INS，2775G
长QT综合征（LQT2；613688），Splawski 等人（2000）鉴定出 KCNH2 基因外显子 12 中 1-bp 插入（2775insG）的杂合性，导致 pro926 处发生移码，从而在下游 13 个密码子处产生终止信号。
Millat 等人（2006）在一名有猝死家族史的女婴中发现了双等位基因突变：KCNH2 基因中的 2775insG 和 QTc 为 485 ms。 KCNQ1基因缺失（562delT；607542.0038）。
.0021 长 QT 综合征 2
长 QT 综合征 2/5，双基因，包含
KCNH2、ASN861ILE
长QT综合征（LQT2；613688），Splawski et al.（2000）鉴定出KCNH2基因外显子10中2582A-T颠换的杂合性，导致asn861-to-ile（N861I）取代。
Westenskow et al.（2004）在一名 QTc 为 460 ms 且心脏骤停的女性患者中鉴定出三基因双基因突变：KCNH2 基因中 N861I 取代的杂合性和 KCNE1 基因中错义突变（D85N；176261.0005）。
.0022 长 QT 综合征 1/2，双基因
KCNH2、ARG948CYS
在患有胎儿和新生儿心动过缓且 QTc 为 570 ms 的女婴中（参见 613688），Millat 等人（2006）鉴定出双等位基因突变：KCNH2 基因外显子 12 中的 2841C-T 转换，导致 arg948- to-cys（R948C）取代，KCNQ1基因错义突变（R243P；607542.0039）。
.0023 长 QT 综合征 2/3，双基因
KCNH2、ARG100GLY
在一名 41 岁女性中，由于运动引发尖端扭转型室性心动过速并导致心室颤动而导致心脏骤停，QTc 为 520 ms（见 613688），Millat 等（2006）鉴定出双等位基因双基因突变： KCNH2基因2号外显子298C-G颠换，导致arg100-gly（R100G）取代，以及SCN5A基因错义突变（D1819N）；600163.0035）。
.0024 长 QT 综合征 2
长 QT 综合征 2/9，双基因，包括
KCNH2、ARG913VAL
2例无血缘关系的长QT综合征患者（LQT2；Tester et al.（2005）在KCNH2基因的第12号外显子中发现了一个2738C-T转变，导致C末端发生ala913-to-val（A913V）取代。
Vatta等人（2006）在一名患有长QT综合征的14岁女孩身上发现了双等位基因突变：KCNH2基因中的A913V突变和LQT9相关CAV3基因中的T78M突变（601253.0018） 。患者出现非劳力性晕厥和“癫痫样”表现，伴有 U 波、窦性心动过缓，心电图 QTc 为 405 毫秒；她有阳性家族史，但家庭成员拒绝进一步进行基因分型。
.0025 长 QT 综合征 2
KCNH2、ALA558PRO
荷兰一个3代家庭患有长QT综合征（LQT2; 613688），Jongbloed et al.（1999）鉴定了KCNH2基因外显子7中1672G-C颠换的杂合性，导致ala558-to-pro（A558P）取代。指标患者是一名 22 岁女性，她在睡梦中被闹钟吵醒后突然死亡。
Amin 等（2008）报道，Jongbloed 等（1999）描述的指标患者的父亲和兄弟均为 A558P 突变携带者，反复出现发烧引起的晕厥、多形性室性心动过速和心室颤动。心电图显示两名患者 QTc 升高并伴有发热。HEK293 细胞研究表明 A558P 蛋白具有运输缺陷表型。A558P 和野生型蛋白的共表达表现出突变的显性负效应、选择性加速的通道失活速率以及减少野生型电流的温度依赖性增加。Amin等人（2008）提出，野生型-突变型共组装通道中HERG电流密度的微弱增加导致了发热时QTc延长和心律失常的发生。
.0026 长 QT 综合征 2
KCNH2、ALA614VAL
Tanaka 等人（1997）在日本长 QT 综合征患者队列中发现了 KCNH2 基因外显子 9 中的 C 到 T 转换，导致密码子 614（A614V）处丙氨酸替换为缬氨酸。 （LQT2；613688）。Tenenbaum 等人（2008）在一个患有长 QT 综合征的以色列家庭中发现了同样的突变。
Itzhaki 等人（2011）从一名由于 KCNH2 基因 A614V 错义突变而患有 LQT2 的患者中开发了一种患者/疾病特异性的人诱导多能干细胞（iPSC）系。生成的 iPSC 被诱导分化为心脏谱系。详细的全细胞膜片钳和细胞外多电极记录显示，与健康对照细胞相比，LQTS 人 iPSC 衍生的心肌细胞的动作电位持续时间显着延长。电压钳研究证实，这种动作电位持续时间的延长源于心脏钾电流I（Kr）的显着降低。重要的是，LQTS 衍生的细胞还表现出明显的致心律失常性，其特征是早期去极化和触发心律失常。Itzhaki 等人（2011）随后使用 LQTS 人类 iPSC 来源的心脏组织模型来评估现有和新型药物的效力，这些药物可能会加重（钾通道阻滞剂）或改善（钙通道阻滞剂，K（ATP）） -通道开放剂和晚期钠通道阻滞剂）疾病表型。Itzhaki 等人（2011）得出的结论是，他们的研究表明人类 iPSC 技术能够模拟遗传性心脏病的异常功能表型并识别潜在的新治疗药物。
.0027 长 QT 综合征 2
KCNH2、TYR611HIS
日本一个患有长QT综合征的家庭（LQT2；613688），Tanaka 等人（1997）在 KCNH2 基因中发现了 T 到 C 的转变，导致蛋白质的 S5 和孔区域之间发生 tyr611 到 his（Y611H）的取代。
Zhou等（1998）发现KCNH2中的Y611H突变导致生物合成加工缺陷，蛋白质保留在内质网中。
Kong等（2005）发现带有Y611H突变的KCNH2通过蛋白酶体被去糖基化、泛素化和降解。
