赖氨酸脱甲基酶6B；KDM6B
赖氨酸特异性脱甲基酶 6B
Jumonji 结构域蛋白 3；JMJD3
KIAA0346
HGNC 批准的基因符号：KDM6B
细胞遗传学定位：17p13.1 基因组坐标（GRCh38）：17:7,834,217-7,854,796（来自 NCBI）
▼ 说明
KDM6B 基因编码组蛋白 H3K27 去甲基化酶，可特异性地使组蛋白 H3 的二甲基化或三甲基化赖氨酸 27（K27）去甲基化。组蛋白特定残基的甲基化和去甲基化调节发育过程中的基因表达（Stolerman et al., 2019 总结）。
▼ 克隆与表达
Lan等人（2007）将JMJD3鉴定为组蛋白H3（见602810）赖氨酸27三/二甲基化（H3K27me3/2）特异性去甲基化酶。JMJD3、UTX（300128）和UTY（400009）包含含有JmjC结构域的蛋白质亚家族，从线虫到人类，这些蛋白质在进化上是保守的。JMJD3 在 C 末端包含一个高音谱号锌指，该锌指也存在于其他家族成员中，但在 UTX 和 UTY 中存在的 N 末端区域中缺少四三肽重复（预计为蛋白质相互作用结构域）。
▼ 基因功能
Agger et al.（2007）表明UTX和JMJD3使组蛋白H3上的三甲基化赖氨酸27去甲基化。此外，作者证明 JMJD3 的异位表达会导致 H3K27me3 水平大幅下降，并导致体内多梳蛋白离域。与分化过程中与 HOX 基因相关的 H3K27me3 水平的强烈下降一致，Agger 等人（2007）表明 UTX 直接与 HOXB1 位点结合，并且是其激活所必需的。最后，线虫JMJD3直系同源物F18E9.5的突变或对其表达的抑制导致性腺发育异常。Agger et al.（2007）得出的结论是，总的来说，他们的结果表明UTX/JMJD3蛋白调节的H3K27me3去甲基化对于正常发育至关重要。此外，UTX 与 H3K4me3 组蛋白甲基转移酶 MLL2（602113）相关的证明（Issaeva et al., 2007）支持了一个模型，其中抑制标记的协调去除、多梳基团置换和激活标记的沉积对于严格的标记非常重要。细胞分化过程中转录的调控。
Sen et al.（2008）发现许多参与角质形成细胞分化的基因的启动子显示出H3K27me3标记，并且这些启动子与SUZ12（606245）结合，这是EZH2（601573）有效H3K27三甲基化所必需的。H3K27me3 标记在人角质形成细胞的钙诱导分化过程中被去除，与 JMJD3 的结合和 SUZ12 的丢失相一致。活性 JMJD3 的表达诱导表皮过早分化，SUZ12 或 EZH2 的消耗也是如此。相反，小干扰RNA导致的JMJD3耗竭或去甲基酶缺陷型JMJD3突变体的表达阻止了表皮分化的正常诱导。Sen et al.（2008）得出结论，JMJD3参与角质形成细胞分化。
▼ 生化特征
晶体结构
Kruidenier et al.（2012）提出了一种结构引导的小分子和化学蛋白质组学方法来阐明H3K27me3特异性去甲基化酶亚家族（KDM6亚家族成员JMJD3和UTX）的功能作用。人和小鼠 JMJD3 的配体结构为了解去甲基酶 KDM6 亚家族识别辅因子、底物和抑制剂的特异性决定因素提供了新的见解。Kruidenier et al.（2012）利用这些结构特征产生了第一个对H3K27me3特异性JMJ亚家族具有选择性的小分子催化位点抑制剂，并证明该抑制剂以一种新的方式结合并减少脂多糖诱导的促炎细胞因子的产生由人类初级巨噬细胞产生，这一过程依赖于 JMJD3 和 UTX。Kruidenier 等人（2012）得出的结论是，他们的结果解决了 H3K27 特异性 JMJ 在调节疾病相关炎症反应中催化功能的模糊性，并为设计小分子抑制剂以允许对 JMJ 家族进行选择性药物干预提供了鼓励。
▼ 测绘
JMJD3基因位于染色体17p13.1上（Cousin et al., 2000）。
▼ 分子遗传学
12 例无关的神经发育障碍患者，面容粗糙，远端骨骼轻度异常（NEDCFSA；618505），Stolerman et al.（2019）在KDM6B基因中鉴定了12种不同的从头杂合突变（参见例如611577.0002-611577.0006）。预计所有 12 个突变都会导致功能丧失：10 个是无义突变或移码突变，2 个错义突变发生在假定的催化结构域中高度保守的残基处。这些突变是通过外显子组测序发现并通过桑格测序证实的，由于其新颖性，被归类为意义不确定的变异。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。这些患者是通过包括 GeneMatcher 在内的合作研究工作确定的。一些患者在其他基因中携带了不确定意义的额外变异。
关联待确认
讨论KDM6B基因纯合变异与常染色体隐性遗传性智力发育障碍33（MRT33; 614341），见611577.0001。
▼ 动物模型
Ge等（2018）确定组蛋白H3赖氨酸27（H3K27）去甲基化酶Kdm6b在早期红耳龟（T. scripta）性腺之前的胚胎是明显的。在 26 摄氏度（所有后代发育为雄性的温度）下敲低 Kdm6b 会引发超过 80% 的存活胚胎从雄性向雌性的性别逆转。Kdm6B通过消除其启动子附近H3K27的三甲基化，直接促进雄性性别决定基因Dmrt1（602424）的转录。此外，Dmrt1 的过度表达足以挽救 Kdm6b 破坏引起的性逆转。Ge等人（2018）的结论是，他们的研究确立了海龟物种表观遗传机制与温度依赖性性别决定之间的因果关系和直接遗传联系。
在许多爬行动物中，包括 T. scripta，性别是由胚胎发生过程中的环境温度决定的。Ge等人（2018）先前表明，表观遗传调节因子Kdm6b在雄性产生温度下升高，并且对于激活雄性途径至关重要。Weber et al.（2020）建立了温度与 Kdm6b 转录调控之间的因果关系。他们表明，Stat3（102582）在较温暖的雌性产生温度下被磷酸化，结合 Kdm6b 基因座，并抑制 Kdm6b 转录，阻断雄性途径。钙的流入是 Stat3 磷酸化的介质，在雌性体温下升高，并充当 Stat3 激活的温度敏感调节剂。
▼ 等位基因变异体（6个精选例子）：
.0001 意义不明的变体
KDM6B、PRO888SER
该变异被归类为意义不明的变异，因为它对常染色体隐性遗传性智力发育障碍33（MRT33；614341）尚未确认。
在伊朗近亲家庭（8303971）的受影响成员中，患有智力发育障碍-33，Kuss等人（2011）将其对应到染色体17p，Najmabadi等人（2011）鉴定了C到T转变的纯合性（chr17： KDM6B 基因中的 7,692,993CT），导致 pro888 替换为 Ser（P888S）。Najmabadi et al.（2011）指出受影响的家庭成员有面部畸形、并趾和短脚趾。没有进行功能研究。
.0002 具有粗糙面容和轻度远端骨骼异常的神经发育障碍
KDM6B、TYR1379SER
一名 15 岁男孩（患者 2），患有神经发育障碍，面容粗糙，远端骨骼轻度异常（NEDCFSA；618505），Stolerman et al.（2019）在KDM6B基因的外显子17中鉴定出一个从头杂合的c.4136A-C颠换（c.4136A-C, NM_001080424.1），导致tyr1379到ser（Y1379S） ）JmjC 结构域中保守残基的取代，这对于组蛋白去甲基化酶活性很重要。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在包括 gnomAD 在内的公共 SNP 数据库中未发现该突变。没有进行该变异的功能研究和患者细胞的研究，但预计该变异会导致功能丧失。
.0003 具有粗糙面容和轻度远端骨骼异常的神经发育障碍
KDM6B、ASN1331SER
一名 4 岁女孩（患者 3），患有神经发育障碍，面容粗糙，远端骨骼轻度异常（NEDCFSA；618505），Stolerman et al.（2019）在KDM6B基因的外显子17中发现了一个从头杂合的c.3992A-G转变（c.3992A-G, NM_001080424.1），导致asn1331到ser（N1331S） ）JmjC 结构域中保守残基的取代，这对于组蛋白去甲基化酶活性很重要。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在包括 gnomAD 在内的公共 SNP 数据库中未发现该突变。没有进行该变异的功能研究和患者细胞的研究，但预计该变异会导致功能丧失。
.0004 具有粗糙面容和轻度远端骨骼异常的神经发育障碍
KDM6B、2-BP DEL、3334AG
一名 6 岁男孩（患者 5），患有神经发育障碍，面容粗糙，远端骨骼轻度异常（NEDCFSA；618505），Stolerman et al.（2019）在KDM6B基因的外显子11中发现了一个从头杂合的2-bp缺失（c.3334_3335delAG, NM_001080424.1），预计会导致移码和提前终止（Ser1112TrpfsTer2）。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。没有进行该变异的功能研究和患者细胞的研究，但预计该变异会导致功能丧失。
.0005 具有粗糙面容和轻度远端骨骼异常的神经发育障碍
KDM6B、GLU1244TER
一名 3 岁男孩（患者 7），患有神经发育障碍，面容粗糙，远端骨骼轻度异常（NEDCFSA；618505），Stolerman et al.（2019）在 KDM6B 基因的外显子 14 中鉴定出一个从头杂合的 c.3730G-T 颠换（c.3730G-T, NM_001080424.1），预计会导致 glu1244-to-ter （E1244X）替代。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。没有进行该变异的功能研究和患者细胞的研究，但预计该变异会导致功能丧失。
.0006 具有粗糙面容和轻度远端骨骼异常的神经发育障碍
KDM6B、4-BP DEL、1085AGAG
一名 4 岁男孩（患者 12），患有神经发育障碍，面容粗糙，远端骨骼轻度异常（NEDCFSA；618505），Stolerman等人（2019）在KDM6B基因的外显子10中发现了一个从头杂合的4-bp缺失（c.1085_1088delAGAG，NM_001080424.1），预计会导致移码和提前终止（Glu362AlafsTer124）。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。没有进行该变异的功能研究和患者细胞的研究，但预计该变异会导致功能丧失。
