ASXL 转录调节因子 1; ASXL1

额外的性梳状 1
KIAA0978

HGNC 批准的基因符号：ASXL1

细胞遗传学定位：20q11.21 基因组坐标（GRCh38）：20:32,358,331-32,439,319（来自 NCBI）

▼ 说明

ASXL1 是果蝇 asx 基因的人类同源物。果蝇 asx 是 trithorax（见 159555）和 polycomb（见 610231）（ETP）基因的增强子，编码维持同源异型位点激活和沉默所需的染色质蛋白（Fisher 等人总结，2003）。

▼ 克隆与表达

通过对从大小分级的人脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序，Nagase 等人（1999）获得了部分 ASXL1 克隆，他们将其命名为 KIAA0978。RT-PCR ELISA 在所有成人和胎儿组织以及所检查的特定成人大脑区域中检测到低至中等表达。

通过在EST数据库中搜索与果蝇asx相似的序列并筛选成虫心脏cDNA文库，Fisher等人（2003）获得了覆盖ASXL1编码序列的重叠克隆。推导的 1,541 个氨基酸蛋白质的计算分子量为 165.5 kD。ASXL1的N端区域包含一个富含丝氨酸的区域、3个核定位信号、一个PEST基序、一个核受体结合基序以及一个与果蝇asx具有高度序列同一性的区域，Fisher et al.（2003）称为asx同源域（AHD）。AHD 后面是富含甘氨酸的区域、3 个额外的 PEST 序列和 C 端植物同源域（PHD）。ASXL1 缺乏果蝇 asx 的 AT 钩基序和核苷酸结合基序。ASXL1 与小鼠 Asxl1 具有超过 70% 的氨基酸同一性，与果蝇 asx 具有 21% 的同一性。Northern 印迹分析检测到 8.0 和 6.0 kb 的 ASXL1 转录物的可变表达。在睾丸中表达最高，在胸腺、卵巢、淋巴结和阑尾中表达中等，在其他组织中表达非常低，在成人肝脏和肾脏中检测不到。8.0-kb 转录本在大多数组织中占主导地位，但 6.0-kb 转录本在睾丸中占主导地位。睾丸还表达了在其他组织中未检测到的 5.0 kb 转录物。

▼ 基因结构

Fisher et al.（2003）确定ASXL1基因包含13个外显子，跨度81 kb。外显子 13 包含整个 3-prime UTR，长度几乎为 5 kb。最小的外显子，外显子 3，长 3 bp。

▼ 测绘

Fisher等（2003）利用FISH和基因组序列分析，将ASXL1基因定位到染色体20q11.21，位于KIF3B基因（603754）和DNMT3B基因（602900）之间。

▼ 基因功能

Park et al.（2011）利用小鼠和人类细胞系证明小鼠Asxl1和人类ASXL2（612991）与PPAR-α（PPARA）相互作用；170998）和PPAR-γ（PPARG；601487）并在脂肪形成中发挥相反的作用。Asxl1 抑制配体结合的 PPAR-γ 的反式激活活性，并阻止小鼠 3T3-L1 细胞的脂肪形成分化，而 ASXL2 则促进这些活性。突变分析显示异染色质蛋白-1（HP1; 参见 604478）Asxl1 的结合域是其抑制活性所必需的。如果没有 HP1 结合域，Asxl1 的行为与 ASXL2 类似，可以促进 PPAR-γ 活性并诱导脂肪生成。在3T3-L1细胞染色质免疫沉淀实验中，Asxl1占据内源性PPAR-γ靶点Ap2（FABP4；600434）与抑制因子HP1-α（CBX5；604478）和lys9-甲基化组蛋白H3（见602810），而ASXL2与激活因子组蛋白赖氨酸N-甲基转移酶MLL1（159555）以及lys9-乙酰化和lys4-甲基化H3组蛋白一起占据Ap2启动子。微阵列分析表明，Asxl1 抑制脂肪形成基因子集的表达，而 ASXL2 则增加脂肪形成基因的表达，其中大部分是 PPAR-γ 靶标。Park et al.（2011）得出结论，ASXL1是PPAR-γ辅抑制子，ASXK2是PPAR-γ共激活子。他们提出 ASXL1 和 ASXL2 通过 PPAR-γ 的差异调节来微调脂肪生成。

▼ 分子遗传学

骨髓恶性肿瘤中的体细胞突变

Gelsi-Boyer 等人（2009）提出的证据表明 ASXL1 基因可能在骨髓恶性肿瘤中充当肿瘤抑制因子。他们在 38 例骨髓增生异常综合征（MDS；MDS）中的 5 例（16%）中发现了 ASXL1 基因的杂合体细胞突变。614286）/急性粒细胞白血病（AML；601626）样品。44例慢性粒单核细胞白血病（CMML）中的19例（43%）也发现体细胞ASXL1突变；见607785）样品。所有突变均发生在外显子 12 中，并导致该蛋白的 C 末端 PHD 指被截短。研究结果表明，在骨髓增生异常综合征和某些白血病中，通过 DNA 甲基化、组蛋白修饰和染色质重塑进行的基因表达调节因子可能会发生改变。同一研究小组（Carbuccia et al., 2009）在64例骨髓增殖性肿瘤中的5例（7.8%）中鉴定出杂合体细胞截短ASXL1突变，其中包括1例原发性血小板增多症（187950例）、3例原发性骨髓纤维化症（254450例）和1例AML。

Chou et al.（2010）在 501 名患有新发 AML 的成人中，发现了 54 名（10.8%）的 ASXL1 基因外显子 12 的体细胞突变破坏了 PHD 结构域。核型正常者（8.9%）和细胞遗传学异常者（12.9%）ASXL1突变频率相似，但54例ASXL1突变患者中有39例同时存在其他基因突变。ASXL1突变与年龄较大、男性、孤立的8三体、RUNX1（151385）突变以及HLA-DR和CD34的表达密切相关，但与t（15;17）、复杂的细胞遗传学、FLT3内部串联重复呈负相关。、NPM1（164040）突变、WT1（607102）突变以及CD33（159590）和CD15的表达。ASXL1突变患者的总生存期短于无突变患者，但多变量分析中突变状态并不是孤立的不良预后因素。对患者样本的序列分析显示，在所研究的 6 名复发 ASXL1 突变患者中，有 2 名在复发和/或难治状态时原始 ASXL1 突变丢失，而 109 名 ASXL1 野生型患者中有 2 名在复发时获得了新的 ASXL1 突变。Chou et al.（2010）提出，伴有ASXL1突变的AML表现出独特的临床和生物学特征，并且ASXL1突变状态可以在疾病演变过程中发生变化。

玻林-奥皮兹综合征

通过外显子组测序与直接测序相结合，Hoischen 等人（2011）在 13 名无关的 Bohring-Opitz 综合征患者中的 7 名中鉴定出了 ASXL1 基因中的 7 种不同的从头杂合无义突变或截短突变（参见例如 612990.0001-612990.0005）。（605039），一种严重的发育畸形疾病，表现为宫内生长迟缓、喂养不良、严重智力低下、三角头畸形、异位缝突出、眼球突出、面部火痣、睑裂上斜、多毛症、肘腕屈曲手腕和掌指关节的偏差。Hoischen et al.（2011）假设了一种功能丧失机制。ASXL1 基因参与 HOX 基因激活和沉默的维持，HOX 基因参与身体模式形成以及染色质重塑，尽管患者没有任何特定的同源异型转化。

Magini等人（2012）在2名具有Bohring-Opitz综合征典型特征的无关患者中，鉴定出ASXL1基因中的2种不同的从头杂合截短突变（612990.0006和612990.0007）。

Leon等人（2020）在一名患有轻度Bohring-Opitz综合征的患者中鉴定出了ASXL1基因（612990.0008）中的从头剪接突变的杂合性。

▼ 动物模型

Abdel-Wahab等人（2013）发现Asxl1缺失小鼠存在多种发育异常，包括无眼症、小头畸形、腭裂和下颌畸形。小鼠造血特异性删除 Asxl1 会导致进行性多谱系血细胞减少和发育不良，并伴有造血干/祖细胞数量增加，这是人类 MDS 的特征。Asxl1缺失造血细胞的连续移植引起致命性骨髓疾病，其潜伏期比原代Asxl1缺失小鼠更短。Asxl1 的缺失会降低造血干细胞的自我更新能力，而同时删除 Tet2（612839）（MDS 患者中经常与 ASXL1 共突变的基因）可以恢复这种自我更新。Asxl1/Tet2 双敲除小鼠具有 MDS 表型，与单基因敲除小鼠相比，死亡率更快。Asxl1 缺失导致全基因组组蛋白 H3 lys27 三甲基化减少以及已知造血调节因子的表达失调。对 Asxl1 进行染色体免疫沉淀，然后在小鼠造血细胞中进行 DNA 测序，鉴定出受 Asxl1 差异调节的基因子集。Abdel-Wahab et al.（2013）得出结论，ASXL1对于发育和造血很重要。

▼ 等位基因变异体（8个精选示例）：

.0001 波林-奥皮兹综合症

ASXL1、GLN925TER

Hoischen等人（2011）在一名Bohring-Opitz综合征患者（605039）中发现ASXL1基因中存在从头杂合的2773C-T转换，导致gln925-to-ter（Q925X）取代。患者于 6 岁时死亡。

.0002 波林-奥皮茨综合症

ASXL1、ARG404TER

Hoischen等人（2011）在一名患有Bohring-Opitz综合征（605039）的7岁女孩的ASXL1基因中发现了一个从头杂合的1210C-T转变，导致arg404到ter（R404X）的取代。

.0003 波林-奥皮茨综合症

ASXL1、SER1028TER

Hoischen等人（2011）在一名患有Bohring-Opitz综合征（605039）的2.5岁女孩的ASXL1基因中发现了一个从头杂合的3083C-A颠换，导致ser1028到ter（S1028X）的替换。

.0004 波林-奥皮兹综合症

ASLX1、1-BP DUP、NT2535

Hoischen等人（2011）在一名24岁患有Bohring-Opitz综合征的女性中（605039）在ASXL1基因的第2535位核苷酸处发现了一个从头杂合的1-bp重复，导致移码和提前终止（Ser846GlnfsTer5））。

.0005 波林-奥皮兹综合症

ASLX1、GLN733TER

Hoischen等人（2011）在患有Bohring-Opitz综合征（605039）的女婴中，在ASXL1基因中发现了一个从头杂合的2197C-T转换，导致gln733到ter（Q733X）的取代。患者在出生23小时后死亡。

.0006 波林-奥皮茨综合症

ASLX1、5-BP DEL、NT2407

Magini等人（2012）在一名具有典型Bohring-Opitz综合征特征的3岁女孩身上（605039）发现ASLX1基因（2407_2411del）中存在一个从头杂合的5-bp缺失，导致移码和早产。终止（Gln803ThrfsTer17）。在2个大型数据库中均未发现该突变。

.0007 波林-奥皮兹综合症

ASLX1、ARG965TER

Magini等人（2012）在一名具有Bohring-Opitz综合征典型特征的7岁男孩身上（605039）在ASLX1基因中发现了一个从头杂合的2893C-T转换，导致arg965-to-ter（ R965X）替代。在2个大型数据库中均未发现该突变。

.0008 波林-奥皮茨综合症

ASLX1、IVS12、AG、-2

对一名患有轻度 Bohring-Opitz 综合征（BOPS；605039），Leon et al.（2020）在 ASLX1 基因中在内含子 12 的规范剪接受体位点上鉴定出一个从头杂合的 c.1720A-G 转换（ENST00000375687），导致移码和 21 个残基后的过早终止密码子（Ile574ValfsTer22）。通过 Sanger 测序对患者成纤维细胞的 mRNA 剪接模式进行分析表明，该突变导致内含子 12 完全保留。预计所得蛋白质将缺少该蛋白质的 C 末端。该患者此前曾被 Yuan 等人（2019）报道为具有 Cornelia de Lange 样表型的患者 3。