免疫缺陷，常见变量，13；CVID13

有证据表明常见变异免疫缺陷-13（CVID13）是由染色体 7p12 上 IKZF1 基因（603023）杂合突变引起的。

▼ 说明

常见变异型免疫缺陷病-13（CVID13）是一种常染色体显性遗传的原发性免疫缺陷病，其特征是反复细菌感染，主要影响呼吸道，并与低γ球蛋白血症和B细胞数量减少有关。临床特征出现的年龄范围可以从婴儿期到成年期，部分患者可能有轻度疾病，甚至没有临床症状（Kuehn 等人总结，2016）。

有关常见变异型免疫缺陷遗传异质性的一般描述和讨论，请参见CVID1（607594）。

▼ 临床特征

Goldman等（2012）报道了一名男婴，在妊娠33周时早产，出生时出现明显的全血细胞减少。怀孕最后一周出现严重羊水过多和中度胎儿水肿。患者患有需要输血的贫血、淋巴细胞减少伴粒细胞减少和血小板减少。骨髓穿刺显示骨髓再生障碍且骨髓细胞生成缺失。实验室研究显示缺乏循环 B 细胞、最少数量的 NK 细胞和大量 T 淋巴细胞。接受静脉注射 Ig 后，他的 IgM 下降。这名婴儿接受了同种异体骨髓移植，但因手术并发症而死亡。

Kuehn et al.（2016）报告了来自6个无关家庭的29人患有CVID13。来自家庭的先证者在反复或严重的细菌感染（通常是由肺炎链球菌引起）后，首先在 3 至 32 岁之间接受免疫缺陷评估。所有患者均患有低 γ 球蛋白血症和 B 细胞数量减少。随后确定了其他受影响的家庭成员：大多数人患有与低γ球蛋白血症相关的复发性感染，尽管有些在临床上未受影响。没有证据表明对真菌或病毒感染的易感性增加。对 8 名患者的疫苗抗原抗体进行评估显示，6 名患者没有形成抗体，1 名患者抗体进行性丧失，1 名患者滴度正常。尽管存在记忆 B 细胞，但几乎所有患者的 CD19+ B 细胞数量都严重减少。一些患者的 CD8+ T 细胞增加，且 CD4:CD8 比率逆转。2 名患者的骨髓抽吸物显示前 B 细胞和早期前体细胞显着减少，表明 B 细胞分化不完全阻断。两名儿童患上 B 细胞急性淋巴细胞白血病。

▼ 遗传

Kuehn et al.（2016）报道的CVID13在家系中的遗传模式符合常染色体显性遗传，但外显率不完全。

▼ 分子遗传学

Goldman et al.（2012）在一名表现为全血细胞减少症的严重CVID13婴儿中发现了IKZF1基因的从头杂合错义突变（C210Y；603023.0001）。由于患者的表型与 Ikzf1 缺失小鼠的表型相似（见动物模型），因此通过 IKZF1 基因的靶向测序发现了该突变。体外功能表达研究表明，与野生型相比，突变蛋白与着丝粒周围异染色质的 DNA 结合亲和力降低，与功能丧失一致。

Kuehn等人（2016）在4个不相关的CVID13家族的受影响成员中，鉴定出IKZF1基因中的4种不同的杂合错义突变（603023.0002-603023.0005）。患有该疾病的第五个家庭中的受影响个体存在影响 IKZF1 基因（603023.0006）的杂合性基因内缺失，第六个家庭中受影响的个体存在染色体 7 杂合性较大缺失，涉及包括 IKZF1 在内的 11 个基因。错义突变的体外功能表达研究表明，所有突变蛋白在细胞核内都有突变型 IKZF1 的异常和弥漫性定位，表明它们没有正确定位到着丝粒周围异染色质，表明功能受损。尽管错义突变蛋白能够与野生型蛋白二聚化，但没有证据表明存在显性失活效应，表明单倍体不足是发病机制。

▼ 动物模型

Ikaros DNA 结合域发生种系突变的纯合小鼠不仅缺乏 T 和 B 淋巴细胞以及天然致命细胞，而且还缺乏它们最早确定的祖细胞（Georgopoulos 等，1994）。相比之下，这些突变小鼠的红系和髓系谱系是完整的。