伴有肌张力减退、神经病变和耳聋的神经发育障碍; NEDHND
先天性肌病，伴有神经病和耳聋; CMND
有证据表明伴有肌张力低下、神经病变和耳聋的神经发育障碍（NEDHND）是由染色体 19q13 上的 SPTBN4 基因（606214）纯合或复合杂合突变引起的。
▼ 临床特征
Knierim et al.（2017）报告了一名库尔德近亲父母所生男孩患有 NEDHND。他出生后不久就出现肌张力减退、面部无力和反射消失。他的运动发育迟缓，进食困难，而且从未实现头部控制。10岁时，他出现肌病面容、高腭弓、严重远端肌肉无力、全身肌肉萎缩、脊柱侧弯、踝关节挛缩，运动和智力发育严重迟缓，无法站立、坐下、进食或说话。肌肉活检显示1型纤维萎缩，但血清肌酸激酶正常。他还患有中枢性耳聋，脑干诱发电位缺失，并伴有轴突和脱髓鞘运动神经病。
Wang等人（2018）报道了来自5个无关家庭的6名患者，他们从出生起就患有严重的神经发育障碍。患者患有先天性肌张力低下、严重无力伴反射消失、呼吸和进食困难以及严重发育迟缓且无语言发育。他们无法在没有支撑的情况下坐着并且不能行走。3 名患者的电生理学研究显示，1 名患者的运动神经元病/轴突病呈进展性。肌肉活检显示肌肉失神经和萎缩，与神经源性疾病一致。3 名患者出现癫痫发作，其中 2 名患者患有严重难治性癫痫。其他特征包括皮质视觉障碍和听觉神经病变导致的耳聋。Wang et al.（2018）的结论是，这些患者的肌肉无力主要是由于严重的运动轴突神经病和神经元病而不是肌病所致。
▼ 遗传
Knierim et al.（2017）报道的NEDHND在家族中的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。
▼ 分子遗传学
Knierim et al.（2017）在一名库尔德近亲出生的患有 NEDHND 的男孩中发现了 SPTBN4 基因的纯合截短突变（Q533X；606214.0001）。该突变是通过自合性作图和全外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，并与家族中的疾病分离。患者成纤维细胞的蛋白质印迹分析显示不存在 SPTBN4 蛋白，患者肌肉样本的免疫染色显示肌膜处不存在 SPTBN4。该表型与“颤动”小鼠的表型相似，是由 Sptnb4 基因纯合性功能丧失突变引起的。
Wang等人（2018）在来自5个不相关的NEDHND家族的6名患者中发现了SPTBN4基因的纯合或复合杂合突变（参见例如606214.0002-606214.0006）。这些突变是通过外显子组测序发现的；已证实该疾病的突变仅可能在 1 个家族（A 家族）中分离。除 1 名患者（来自 C 家族的患者）外，所有患者均携带双等位无义突变或移码突变，预计将导致功能完全丧失。C家系患者携带复合杂合错义突变（R504Q，606214.0004和R2435C，606214.0005）。7 个变体中的 5 个位于 SR10 的 N 末端，预计仅影响较长的 σ-1 剪接变体；SR15介导与锚蛋白-G（ANK3；600465）。小鼠 Sptbn4 的等效人类变体在培养的大鼠海马神经元中表达。大多数截短变体由于无法与ANK3相互作用而未能定位到轴突起始段（AIS），而2个错义变体和1个C端移码突变（c.7453delG；606214.0006）能够与ANK3交互并正确定位到AIS。c.7453delG 突变体异常存在于细胞内小点中，而不是正常的弥散分布，表明该突变破坏了 PH 结构域并改变了 SPTBN4 在膜区室中的分布。该突变蛋白也无法结合磷酸肌醇，进一步证明了对 PH 结构域功能的不利影响。2 名患者可以接受朗飞淋巴结检查。纯合截短突变患者腓肠神经活检（W903X；仅影响 σ-1 变体的 606214.0003）显示 Ranvier 节点处的神经成束蛋白标记显着减少，某些钠和钾通道的免疫染色减少，并且较短的 SPTBN4 亚型（σ-6）的节点免疫反应性几乎检测不到。研究结果表明 σ-6 不足以挽救淋巴结异常。复合杂合错义突变患者的腓肠神经活检显示 Ranvier 结点结构相当正常，钾通道略有减少。Wang等人（2018）得出结论，SPTBN4突变破坏了控制离子通道正确定位和主要在AIS和Ranvier节点的轴突域功能的细胞骨架机制，导致严重的神经功能障碍。
▼ 动物模型
Yoon 和 Les（1957）描述的常染色体隐性突变“颤抖”（qv）会产生进行性共济失调，伴有后肢麻痹、耳聋和震颤。纯合子 qv/qv 小鼠不存在对声音的耳抽搐反应（捕食反射），但耳蜗形态似乎正常，圆窗处记录的耳蜗电位与对照小鼠没有差异。然而，脑干听觉核团的反应显示听觉炎症的异常传递，这表明与耳蜗中许多引起耳聋的突变相比，qv 耳聋的起源是中心的（Deol et al., 1983；博克等人，1983）。Parkinson et al.（2001）报道，qv 小鼠的 Sptnb4 基因携带功能丧失突变，导致有髓神经离子通道定位的改变。他们得出的结论是，这一发现为这些小鼠的听觉和运动神经病提供了理论依据。Knierim et al.（2017）发现qv样本的肌肉肌膜处不存在Sptbn4免疫染色，并且完全不存在1型肌纤维。
