反复出现的代谢危机，伴有横纹肌溶解、心律失常和神经变性; MECRCN
有证据表明，横纹肌溶解、心律失常和神经变性等反复代谢危象（MECRCN）是由染色体 22q11 上 TANGO2 基因（616830）纯合或复合杂合突变引起的。
▼ 说明
伴有横纹肌溶解、心律失常和神经变性的复发性代谢危象（MECRCN）是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是影响骨骼肌、心肌和神经系统的偶发性代谢变性。受影响的个体通常在儿童时期出现急性脑肌病特征，包括横纹肌溶解、张力减退和神经退行，尽管大多数患者在急性发病前精神运动发育延迟。整个病程的特点是进行性神经变性，伴有癫痫、认知障碍、锥体和小脑体征以及语言表达能力丧失。心脏受累伴有严重心律失常是一种持续且可能危及生命的表现（Lalani 等人，2016 年和 Kremer 等人，2016 年总结）。
▼ 临床特征
Lalani 等人（2016）研究了来自 9 个家族的 12 名患有阵发性横纹肌溶解症、低血糖、高氨血症和易患心律失常的个体。12 名患者中有 10 名表现为急性横纹肌溶解症，发病年龄在 5 个月至 8 岁之间。所有受影响的个体在儿童早期均观察到神经发育问题，并且大多数患者在肌红蛋白尿急性发作之前报告有肌肉无力、步态异常或协调性差。12 名患者中有 9 名出现癫痫发作。急性临床表现包括严重的肌肉无力、共济失调和/或定向障碍到昏迷状态，通常由急性疾病引起。在这些代谢危机期间，反复观察到低血糖、高乳酸血症和轻度高氨血症。还注意到转氨酶升高，表明肌肉损伤。急性发作期间，至少 3 名患者的酰基肉碱水平显示 C14:1 升高；另一名患者在急性发作期间C10物种升高，另一名患者出现C3（丙酰肉碱）和C10物种升高。12例患者中，4例（33%）出现危及生命的快速性心律失常，表现为尖端扭转型室性心动过速或室性心动过速，6例（50%）例出现间歇性QTc间期延长。QT 间期通常在两次发作之间恢复正常，代谢异常通常在危机关键期之外恢复正常。线粒体研究和肌肉活检基本正常。接受影像学检查的 10 名患者中有 7 名出现脑结构异常，主要反映不同程度的脑萎缩或容量减少。在危机发作之外的大多数患者中观察到步态障碍、构音障碍和肌病面容。12 名患者中有 4 名被诊断出甲状腺功能减退症。在一个家庭中，双绒毛膜双羊膜妊娠的双胞胎在 2 岁时死亡，男孩死于低血糖和乳酸血症，女孩死于心肌病恶化。在另一个家庭中，一对受影响的同卵双胞胎的 1 名同胞在 7 岁时死于急性横纹肌溶解危象，而他的双胞胎兄弟在 11 岁时还活着。研究队列中最年长的活着的患者是 27 岁。
Kremer等人（2016）报告了3名无关个体患有复发性脑肌病危象，其特征是低血糖、血浆肌酸激酶活性升高、乳酸性酸中毒和酰基肉碱增加，以及大量乳酸、酮和二羧酸从尿中排泄。在第一次危机之前，观察到整体发育迟缓以及皮质迹象。尽管临床状况在两次发作之间稳定，但总体病程是神经退行性病变，包括癫痫、认知障碍、锥体和小脑体征以及表达性语言丧失。1 名患者出现视神经萎缩和感音神经性听力障碍。心脏受累，伴有严重心律失常，包括尖端扭转型室性心动过速和长 QT 综合征，是一种持续且可能危及生命的病症。所有 3 名患者均记录到 TSH 水平升高，表明甲状腺功能减退。
Berat et al.（2021）描述了来自 14 个家庭的 20 名 MECRCN 患者。17 名患者出现神经发育迟缓，17 名患者出现神经系统危象，12 名患者出现甲状腺功能减退。家庭内的症状各不相同。急性代谢失代偿包括横纹肌溶解15例，急性神经系统症状14例，心脏症状12例，低血糖5例，肌无力7例。3例患者（P10、P14、P16）没有出现代谢危象。实验室检测显示，2 名患者（P13 和 P17）的酰基肉碱谱异常，C5OH 和 C4DC 增加，中链最初增加，随后恢复正常。1 名患者（P6）在代谢危机期间尿液有机酸显示乳酸和二羧酸增加。
Jennions et al.（2019）描述了来自 7 个家庭的 11 名患者，患有发育迟缓、共济失调、构音障碍、智力障碍或痉挛性瘫痪。其中 9 名患者经历过代谢危象，而 2 名年龄分别为 12 岁和 17 岁的患者从未经历过代谢危象。测试复合物 II 活性的 6 名患者中有 4 名显示活性轻度降低，这似乎与接近代谢危机相关。一名已故患者的脑组织（F1:II:1）显示出中度的白质胶质增生和大脑白质中的异位神经元。
Dines et al.（2019）描述了来自 11 个家庭的 14 名 MECRCN 患者。症状发作时间为 4 至 27 个月，最常见的初始特征是发育迟缓。神经系统特征包括 10 例患者癫痫发作、5 例脑萎缩、12 例发育迟缓和 6 例神经系统退化。代谢危象期间的实验室检查结果包括 9 例患者出现低血糖、3 例患者出现高氨血症、8 例患者出现乳酸升高、11 例患者出现肌酸激酶升高。 8 名患者存在喂养困难，需要放置 G 管，6 名患者出现胃肠道运动障碍。心脏检查结果包括 6 名患者在代谢危机期间出现心电图异常；3名患者出现心脏骤停。
Mingirulli et al.（2020）报道了来自7个家庭的9名MECRN患者，他们表现出类似的症状，包括神经发育衰退和反复出现的代谢危象。其中两名患者胎龄较小，出生时患有小头畸形。急性危机期间的生化检查结果包括肌酸激酶升高和高氨血症。两名患者出现低血糖，四名患者出现酰基肉碱和二羧酸非特异性升高。对 5 名患者进行了肌肉活检，结果显示不同的再生和退行性变化，与横纹肌溶解病史一致。2 名患者肌肉组织中的辅酶 Q10 水平降低，患者样本中个体呼吸链酶受到不同程度的影响。
Frey et al.（2022）报道了一名患有 MECRCN 的 27 岁女性，她在婴儿期和儿童期分别出现过无力和横纹肌溶解反复发作。14 岁时，她出现了位置依赖性手腕震颤，19 岁时，她出现了步态不平衡。27 岁时检查发现，她的左臂和双腿有肌张力障碍姿势、构音障碍、凝视失调和面部张力减退。脑部 MRI 和脑电图未见异常。
Sen等人（2019）报道了一名15岁的MECRCN患者，该患者有发育退化和步态不稳定的病史，并在3岁时出现部分复杂性癫痫发作。5岁时，她因感染或接触寒冷而出现单侧瘫痪，但随着睡眠而缓解。她的下肢还出现间歇性肌张力障碍。脑部 MRI 显示脑桥后部和皮质下白质非特异性高信号。
▼ 分子遗传学
Lalani等人（2016）对来自9个家族的12名患有横纹肌溶解症、心律失常和神经变性相关的复发性代谢性脑肌病危象的患者进行了全外显子组测序，这些患者的横纹肌溶解症相关基因突变呈阴性。TANGO2基因反复出现纯合错义突变（G154R；616830.0001）在4个不相关的西班牙裔先证者中被鉴定出，并且在来自2个欧洲血统家族的4个先证者中被鉴定出外显子3-9（616830.0002）的纯合缺失。此外，来自西班牙/欧洲混合家族的先证者是 G154R 和外显子 3-9 缺失的复合杂合子。在另一个西班牙裔家庭中，先证者是纯合的剪接位点突变（616830.0003），来自沙特阿拉伯家庭的2名患病同胞携带外显子4-6纯合缺失（616830.0004）。这些突变与家族中的疾病完全分离，并且在对照数据库中没有任何变异以纯合性存在。
Kremer 等人（2016）对 3 名患有复发性代谢性脑肌病危象（与横纹肌溶解、心律失常和神经变性相关）的无关个体进行了全外显子组测序，并鉴定了所有 3 名患者中 TANGO2 基因突变的纯合性或复合杂合性：1 名患者一名患者为3-9号外显子缺失纯合子，另一名患者为3-9号外显子缺失和1个bp缺失的复合杂合子（616830.0005），第三名患者为无义突变纯合子（R140X；616830.0006）。这些突变在每个家族中随疾病而分离，并且公共数据库中没有报道纯合状态的突变。
Jennions et al.（2019）在 MECRCN 的 7 个家庭的 11 名患者（包括 4 个同胞对）中发现了 TANGO2 基因的双等位基因突变（见 616830.0002；616830.0004；616830.0007-616830.0010）。最常见的突变为外显子3-9缺失（616830.0002），发现于3个家庭的5名患者中。所有突变在gnomAD数据库中均不存在或极其罕见（小于0.002%）。
Dines 等人（2019）报道了来自 11 个家庭的 14 名患者，包括一对同胞和三人兄弟，这些患者患有 MECRCN 和 TANGO2 基因双等位基因突变。最常见的突变为3-9号外显子缺失（616830.0002），其中5个家系为纯合子，4个家系为复合杂合子。其他突变包括剪接位点突变（616830.0009）、无义突变（R32X）、外显子6缺失和2个错义突变（R26K；G89C）。
Mingirulli 等人（2020）在来自 7 个 MECRCN 家族的 9 名患者中鉴定了 TANGO2 基因的双等位基因突变，并对来自该队列的一个子集的成纤维细胞进行了功能研究和蛋白质组分析。在 2 名患者的成纤维细胞中，布雷菲德菌素 A 治疗后高尔基体解体的研究表明，解体延迟，并且可能存在逆行高尔基体内质网（ER）运输功能障碍。对 3 名患者的成纤维细胞进行的蛋白质组学分析显示，参与 ER-高尔基体网络、质膜和线粒体以及分泌途径的途径失调。
Berat等人（2021）在来自14个MECRCN家族的20名患者中鉴定出TANGO2基因纯合子（13名患者）或复合杂合子（7名患者）突变。突变包括7个点突变（其中5个是新的）、2个小缺失和1个外显子3-9缺失。在 2 名患者（患者 11 和 18）的成肌细胞中测量了棕榈酸和谷氨酸的氧化，并且没有显示克雷布斯循环或线粒体脂肪酸氧化异常。
Heiman 等人（2022）通过 MECRCN 鉴定了 3 个个体（包括一对同胞对）的 TANGO2 基因双等位基因突变。同胞（患者1和2）为3-9外显子缺失纯合子，患者3为3-9外显子缺失和剪接位点突变（c.605+1G-A）复合杂合子。所有 3 名患者的成纤维细胞中均不存在 TANGO2 蛋白表达，而对照成纤维细胞的全细胞提取物和线粒体细胞部分中存在 TANGO2 蛋白表达。在患者成纤维细胞中，ATP 含量显着降低，并且通过脂肪酸氧化减少油酸通量。与对照组相比，患者成纤维细胞的线粒体体积、线粒体 DNA 和耗氧率也有所下降。Heiman 等人（2022）得出结论，这些结果表明 MECRCN 存在广泛的线粒体功能障碍。
