转换因子相关蛋白复合物 2, σ-1 子单元; AP2S1

网格蛋白相关/组装/转换因子蛋白，小 2, 17-KD；CLAPS2
CLATHRIN 转换因子 PROTEIN AP17; AP17
CLATHRIN 转换因子 COMPLEX AP2, σ 子单元

HGNC 批准的基因符号：AP2S1

细胞遗传学定位：19q13.32 基因组坐标（GRCh38）：19:46,838,167-46,850,846（来自 NCBI）

▼ 说明

AP17 是 AP2 网格蛋白相关蛋白复合物的 17 kD 成分（参见 601024）。

▼ 克隆与表达

Winterpacht et al.（1996）使用大鼠基因作为探针，从人肾cDNA文库中克隆了AP17基因CLAPS2。该cDNA编码预测的142个氨基酸的蛋白质，与大鼠的蛋白质有98%的同源性。Holzmann et al.（1998）鉴定了额外的 CLAPS2 cDNA，并发现预测的人类和大鼠蛋白是相同的。他们还分离了与编码 AP17-δ 的可变剪接 CLAPS2 转录物相对应的 cDNA，AP17-δ 是一种缺乏 AP17 38 个氨基酸的蛋白质变体。

Nesbit et al.（2013）通过使用人源总RNA对AP2S1表达进行定量PCR分析，观察到AP2S1的表达无处不在，除了脑外，肾脏和甲状旁腺中的表达与其他组织中的表达相似，脑中的表达较高。

▼ 测绘

Winterpacht等（1996）通过荧光原位杂交将CLAPS2基因定位到染色体19q13.2-q13.3。

▼ 分子遗传学

在 2 个不相关的 3 代家族的受影响成员中，孤立出常染色体显性低尿钙性高钙血症，对应到染色体 19q13（HHC3；Nesbit et al.（2013）鉴定出AP2S1基因（R15C；R15C；602242.0001）。对50例无血缘关系的低尿钙性高钙血症患者进行AP2S1分析，发现11例为AP2S1杂合突变，均涉及R15残基：R15C 4例，R15L（602242.0002）4例，R15H（602242.0003）3例。Nesbit et al.（2013）提出R15残基代表突变热点，并估计超过20%的CASR（601199）基因无突变的HHC患者中涉及R15的AP2S1错义突变可能是HHC的根本原因。功能分析表明，AP2S1 突变降低了 CASR 表达细胞对细胞外钙的敏感性，并减少了 CASR 内吞作用，这可能是通过失去与 C 端 CASR 双亮氨酸基序的相互作用而实现的，该基序的破坏也减少了细胞内信号传导。

Howles 等人（2016）在 3 名有症状的 HHC3 患者中，每人携带 1 个 AP2S1 基因 R15 突变，给予 CASR 变构激活剂西那卡塞，血清钙水平降低 20% 以上，症状减轻。Howles et al.（2016）得出结论，西那卡塞介导的 CASR 变构调节可以纠正 AP2S1 突变导致的功能丧失，并减轻与所有 3 个 AP2S1 突变相关的 HHC3 症状。

Fujisawa 等人（2013）在一名患有 HHC3 的日本婴儿中鉴定出 AP2S1 基因中的从头 R15L 突变的杂合性。作者指出，该患者患有高钙血症，甲状旁腺激素正常，伴有高钙尿症，表明 HHC3 可能存在，但没有低钙尿症。

▼ 等位基因变异体（3个精选例子）：

.0001 低钙血症，家族性，III 型

AP2S1、ARG15CYS

在 2 个不相关的 3 代家族的受影响成员中，孤立出常染色体显性低尿钙性高钙血症，对应到染色体 19q13（HHC3；600740），其中1个是来自俄克拉荷马州的亲缘，最初由McMurtry等人（1992）描述，另一个来自北爱尔兰的亲缘，最初由Nesbit等人（2010）报告，Nesbit等人（2013）鉴定了杂合性AP2S1 基因的外显子 2 发生 CT 转变，导致进化保守残基处的 arg15 替换为 cys（R15C）。随后在另外 4 名患有低尿钙性高钙血症的无关先证者中以杂合性鉴定出 R15C 突变。瞬时转染HEK293细胞的功能分析显示，与野生型相比，AP2S1突变体的Ca（2+）浓度反应曲线右移，表明表达CASR（601199）的细胞对细胞外钙的敏感性降低。

.0002 低钙血症，家族性，III 型

AP2S1、ARG15LEU

4名无血缘关系的先证者患有低尿钙性高钙血症（HHC3；600740），Nesbit et al.（2013）鉴定出 AP2S1 基因外显子 2 中 GT 颠换的杂合性，导致进化上保守的残基处 arg15-to-leu（R15L）取代。瞬时转染HEK293细胞的功能分析显示，与野生型相比，AP2S1突变体的Ca（2+）浓度反应曲线右移，表明表达CASR（601199）的细胞对细胞外钙的敏感性降低。

Fujisawa等人（2013）在一名患有HHC3的日本婴儿中鉴定出AP2S1基因中R15L突变的杂合性。该突变是通过 APS2S1 基因测序发现的，在父母或其无症状同胞中均不存在。未进行功能研究。作者指出，该患者患有高钙血症，甲状旁腺激素正常，伴有高钙尿症，表明 HHC3 可能存在，但没有低钙尿症。

.0003 低钙尿症高钙血症，家族性，III 型

AP2S1、ARG15HIS

3名无血缘关系的先证者患有低尿钙性高钙血症（HHC3；600740），Nesbit et al.（2013）鉴定了 AP2S1 基因外显子 2 中 GA 转变的杂合性，导致进化上保守的残基处 arg15-to-his（R15H）取代。瞬时转染HEK293细胞的功能分析显示，与野生型相比，AP2S1突变体的Ca（2+）浓度反应曲线右移，表明表达CASR（601199）的细胞对细胞外钙的敏感性降低。