亚当斯-奥利弗综合症 5；AOS5
此处使用数字符号（#）是因为有证据表明 Adams-Oliver 综合征 5（AOS5）是由染色体 9q34 上的 NOTCH1 基因（190198）杂合突变引起的。
▼ 说明
Adams-Oliver 综合征（AOS）是一种罕见的发育障碍，由头皮顶点先天性皮肤发育不全和末端横向肢体缺陷（例如截肢、并指、短指或少指）组合而成。此外，血管异常如先天性皮肤毛细血管扩张、肺动脉高压、门静脉高压和视网膜血管增生等也经常出现。据估计，20% 的 AOS 患者存在先天性心脏缺陷；报道的畸形包括室间隔缺损、大动脉及其瓣膜异常和法洛四联症（Stittrich 等人总结，2014）。
有关 Adams-Oliver 综合征遗传异质性的讨论，请参见 AOS1（100300）。
▼ 临床特征
Dallapiccola 等人（1992）观察到一对母子患有先天性皮肤发育不全和主动脉缩窄。两人分别在 14 岁和 5 个月时接受了冠状动脉切除术。儿子的主动脉瓣是二尖瓣。
Vandersteen 和 Dixon（2011）描述了来自新西兰的一位患有亚当斯-奥利弗综合症的父亲和两个女儿。先证者是一名24岁女性，先天性头皮静脉突出，先天性毛细血管扩张症（CMTC；219250）和短指。她有轻度运动迟缓，步态内八字，X光片显示双侧髋关节发育不良。7 岁时的脑部 MRI 显示白质异常，脑室周围白质出现多个高信号强度，灰质/白质交界处有较大病变。24岁时，她身材矮小，头皮没有明显的皮肤血管畸形，头发生长正常。她受影响更严重的妹妹有皮肤发育不全和头皮上突出的静脉，所有指趾短指，以及除左拇外所有脚趾的指甲发育不全。她还表现出广泛的全身性 CMTC，并被诊断为肺动脉高压；她 3.5 岁时死于右心衰竭并发症。尸检显示头皮渗出性结痂病变，伴有静脉血管瘤边界、右心室肥大、右心房扩张和三尖瓣关闭不全。小脑结构异常，下髓帆和脉络膜缺失。组织学检查显示叶发育不全，髓磷脂和浦肯野细胞、颗粒层和分子层细胞丢失。齿状核也存在发育不全。肺部病理学符合4级肺动脉高压。女孩的父亲有先天性头皮缺陷，头皮静脉突出，CMTC 在出生时就注意到了这一点。据报道，头骨 X 光检查显示左侧顶叶区域骨质较薄。没有肢体异常的报告，也没有发育迟缓或学习困难的病史。他在 15 岁时患上了癫痫症，并在 20 多岁时患上了胰岛素依赖型糖尿病。34 岁时，他出现上肢和下肢带进行性近端肌无力，没有感觉成分，肌酸磷酸激酶水平正常。肌电图显示他患有肌病，44 岁时他死于肌病并发症。没有进行尸检。
Silva等人（2012）报道了一名葡萄牙裔男孩，出生时就发现患有广泛的头皮皮肤发育不全、皮肤角质层、双侧短指和脚趾并指、指甲发育不全，以及脐部和右侧阴囊疝气。收缩期喷射性杂音评估显示轻度肺动脉狭窄。头部 CT 显示脑壁部分发育不全，硬脑膜暴露，矢状窦和双顶叶区域有坏死区域。1.5个月大时的MRI显示顶骨中部缺失；然而，到了6岁时，顶骨已经完全覆盖了颅骨。该患者还出现进行性脾肿大，5个月大时出现门静脉阻塞并伴有食管静脉曲张和高血压性胃病。肠系膜-门静脉分流器形成血栓后，插入脾肾分流器，并在 3 岁时自行闭合。他在放置第一个分流器时发生了缺血性中风。他还患有痉挛性截瘫、左额叶癫痫、多动症和注意力缺陷障碍以及严重的精神运动迟缓。11 岁时，他患有慢性肝功能衰竭，伴有高氨血症和凝血病，并因失代偿性腹水和/或脑病多次住院。Silva et al.（2012）认为早期胚胎血管破坏可能解释了血管现象。
Stittrich等人（2014）重新研究了Vandersteen和Dixon（2011）以及Silva等人（2012）报告的2个患有AOS的家庭，并描述了来自另外3个不相关家庭的受影响个体。患者患有头皮先天性发育不全，伴有或不伴有潜在的骨缺损，以及可变的横向远端上肢或下肢减少缺陷或发育不全，包括孤立的趾甲发育不全，但没有其他发现。一名患者表现出皮肤钙质沉着的远端囊泡。3例患者存在颅内血管病变。心血管发现包括肺动脉狭窄、肺动脉瓣狭窄、门静脉树发育不良、远端主动脉弓狭窄、二尖瓣环发育不全、主肺动脉扩张和血管血栓。其中 4 个家庭存在斑纹皮肤。
Southgate 等人（2015）研究了来自 11 个家族的 17 名患者，这些患者均具有分子证明的 AOS5，其中包括最初由 Dallapiccola 等人（1992）报道的家族。作者指出，AOS 先证者患有先天性心脏异常的比例（11 人中有 5 人；45%）明显高于以往AOS病例报告（13-20%）。17 名受影响的突变携带者中有 8 名（47%）发现了心血管异常，这表明 NOTCH1 变异可能代表与心脏畸形相关的 AOS 的独特亚型。在NOTCH1阳性病例中还发现了许多血管并发症，包括先天性毛细血管扩张症和门静脉异常。此外，与其他 AOS 相关基因的报道相反，这些患者主要表现出轻度末端横向肢体缺陷。
▼ 遗传
Dalpicccola et al.（1992）和Vandersteen and Dixon（2011）报道的AOS5在家系中的遗传模式与常染色体显性遗传一致。
Stittrich et al.（2014）的1、3、4家系先证者的杂合突变是从头发生的。
▼ 分子遗传学
Stittrich 等人（2014）对来自 11 个 Adams-Oliver 综合征家族的受影响个体进行了全外显子组测序，这些个体的已知 AOS 相关基因突变呈阴性。作者在5个家族中发现了NOTCH1基因的杂合突变，其中包括Vandersteen和Dixon（2011）和Silva等人（2012）最初报道的2个家族；突变包括跨越NOTCH1 5-prime区域的85-kb缺失（190198.0003）、剪接位点突变（190198.0004）和3个错义突变（C429R，190198.0005）；C1496Y，190198.0006；D1989N，190198.0007）。这些突变被证实是在 3 个先证者中从头发生的，并且在超过 10,000 个对照基因组或外显子组中没有发现任何变异。
Southgate等人（2015）通过对12名ARHGAP31（610911）和RBPJ（147183）基因突变阴性的无关AOS先证者进行外显子组测序，鉴定出2名NOTCH1基因杂合突变的先证者：无义突变（Y550X；Y550X）；190198.0008）存在于分离常染色体显性AOS的3代家族先证者中，而男性先证者中存在2-bp缺失（190198.0009），最初由Dallapiccola等人（1992）报道。Southgate等人（2015）对52名临床诊断明确的AOS先证者进行了NOTCH1编码区突变筛查，并鉴定了另外9名NOTCH1杂合突变患者。对来自其中 2 个家族的 2 名明显未受影响的突变携带者进行的心血管评估未发现任何心脏异常（参见例如 190198.0010），表明 NOTCH1 突变的不完全外显率。Southgate 等人（2015）指出，NOTCH1 突变占其队列中病例的 17%，因此得出结论，NOTCH1 是 Adams-Oliver 综合征的主要原因。
