四三肽重复结构域蛋白 26；TTC26
鞭毛内运输 56，衣藻，同源物；IFT56
HGNC 批准的基因符号：IFT56
细胞遗传学定位：7q34 基因组坐标（GRCh38）：7:139,133,778-139,191,986（来自 NCBI）
▼ 说明
纤毛是基于微管的细胞器，从细胞表面突出并执行 2 个主要生理功能：产生运动或流体流动的力，以及检测细胞外信号和环境。纤毛的组装和维持依赖于鞭毛内运输（IFT），这是由多蛋白复合物沿着纤毛轴丝的运动介导的。TTC26 是一种 IFT 蛋白，参与将运动相关蛋白的子集转运到纤毛中（Ishikawa et al., 2014）。
▼ 克隆与表达
通过对小鼠视网膜感光纤毛的蛋白质组学分析，Zhang et al.（2012）鉴定出了小鼠Ttc26。数据库分析揭示了绿藻、昆虫和哺乳动物中高度保守的 Ttc26 直向同源物。人、小鼠和大鼠 TTC26 含有 554 个氨基酸，氨基酸一致性为 97%。TTC26 含有多个 N 端四肽重复序列（TPR）。睾丸组织的 Northern 印迹分析检测到睾丸中的 4.2-和 2.5-kb 转录本。在视网膜、肾脏、肺和大脑中也观察到了 4.2 kb 的转录物，在肝脏和脾脏中的水平较低。在胚胎斑马鱼中，RT-PCR 显示从 1 细胞阶段到受精后 120 小时（hpf）都有 ttc26 表达。对培养的小鼠 IMCD3 肾上皮细胞的免疫荧光分析显示，表位标记的 Ttc26 定位于纤毛，浓度位于纤毛过渡区的底部。表位标记的 Ttc26 也定位于新生大鼠感光细胞的睫状过渡区。
与Zhang等人（2012）的报道一致，Ishikawa等人（2014）发现内源性Ttc26定位于小鼠IMCD3细胞的初级纤毛。Ttc26 显示出沿初级纤毛长度的点状定位，这是 IFT 蛋白的模式特征。
Shaheen et al.（2020）在小鼠肝脏发育中的成肝细胞中发现了 Ttc26 基因的表达。
▼ 测绘
Gross（2017）根据TTC26序列（GenBank BC013912）与基因组序列（GRCh38）的比对，将TTC26基因定位到染色体7q34。
▼ 基因功能
张等人（2012）发现，在小鼠IMCD3细胞中通过短发夹RNA敲除Ttc26会导致纤毛缺失或显着缩短，末端增大，表明TTC26在纤毛形态中发挥作用。
Ishikawa等人（2014）利用全内反射荧光显微镜发现，带有GFP标签的小鼠Ttc26在纤毛中以类似IFT的方式移动。串联亲和纯化和质谱分析表明，所有 IFT 复合物 B 蛋白都与 小鼠 IMCD3 细胞中的 Ttc26 相互作用。鞭毛蛋白的蔗糖密度梯度分析表明，这种相互作用也发生在莱茵衣藻中，但 TTC26 的莱茵衣藻直系同源物 Dyf13 不是 IFT 复合物 B 形成或运动所必需的。然而，Dyf13 对于将内部动力蛋白成分正确转运至莱茵衣藻鞭毛中是必需的。对 Dyf13 突变体的分析表明，莱茵衣藻全长鞭毛的功能和组装需要 Dyf13。对分离的莱茵衣藻鞭毛的蛋白质组学分析表明，与野生型相比，Dyf13 突变体鞭毛中鞭毛运动蛋白的水平降低，包括动力蛋白调节复合物、中心对复合物和内部动力蛋白臂的成分。作者得出结论，TTC26 是一种 IFT 复合体 B 蛋白，在运输与运动和组装相关的纤毛货物蛋白子集方面发挥着特殊作用。
▼ 分子遗传学
7 名不相关的先证者患有胆道、肾、神经和骨骼综合征（BRENS；619534），Shaheen et al.（2020）鉴定出TTC26基因的纯合突变（617453.0001-617453.0003）。这些突变是通过自合性作图和全外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。gnomAD 数据库中不存在这些变体。来自 1 名 N232S 突变（617453.0001）患者的成纤维细胞显示突变转录物水平降低、SHH（600725）信号失调、纤毛长度异常以及几种鞭毛内转运蛋白的免疫染色破坏。
David等人（2020）在来自2个不相关的贝都因血统近亲家庭的4名BRENS患者中发现了TTC26基因纯合N232S突变（617453.0001）。这些突变是通过全外显子组测序或直接桑格测序发现的，与家族中的疾病分开。没有对该变体进行功能研究。
Alfadhel 等人（2021）在一名沙特女孩身上发现了 TTC26 基因（617453.0003）的纯合剪接位点突变，该女孩的父母无关，患有严重的 BRENS，导致 15 个月时死亡。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。
▼ 动物模型
张等人（2012）发现，吗啉代介导的ttc26敲低的斑马鱼胚胎在达到幼虫阶段后表现出体轴弯曲和尾部形态异常。受精后5天（dpf），ttc26 morphant眼表现出视网膜光感受器纤毛发生缺陷和外节形态发生异常。此外，早在 27 hpf 时，ttc26 的敲除就会导致幼虫前肾纤毛的破坏和紊乱。2 dpf时，ttc26 morphant表现出前肾管增大，多纤毛细胞中的纤毛搏动协调受到破坏。5 dpf时，ttc26 morphants表现出心前区和身体水肿，以及前肾管扩大。使用 Ttc26 mRNA 进行的拯救实验减少了异常幼虫的数量。作者得出结论，TTC26 在纤毛发育和功能中发挥着重要作用。
Ishikawa等人（2014）发现，除了Zhang等人（2012）报道的表型外，吗啉介导的ttc26敲低斑马鱼会导致左右不对称缺陷，包括异常的心脏循环、脑积水和异常的耳石形成。ttc26 变形体中的枯否囊泡表现出纤毛较短、液体流动异常和纤毛跳动运动异常。
▼ 等位基因变异体（3个精选例子）：
.0001 胆道、肾、神经和骨骼综合症
TTC26、ASN232SER
4名无关患者（患者3、4、5、7；分别为 15DG2466、16DG1149、18DG0019 和 19DG1029），患有胆道、肾、神经和骨骼综合征（BRENS；619534），Shaheen et al.（2020）在TTC26基因的外显子7中发现了一个纯合的c.695A-G转换（c.695A-G, NM_001144923.2），导致asn232到ser（N232S）的替换在保守残基处。该突变是通过自合性作图和全外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分离。gnomAD 数据库中不存在该变体。单倍型分析与创始人效应一致。来自患者 5 的成纤维细胞显示突变转录物水平降低、SHH（600725）信号失调、纤毛长度异常以及几种鞭毛内转运蛋白的免疫染色破坏。
David等人（2020）在来自2个不相关的患有BRENS的贝都因血统近亲家庭的4名患者中，在TTC26基因中发现了纯合的N232S突变（c.695A-G，NM_001321741.2）。这些突变是通过全外显子组测序或直接桑格测序发现的，与家族中的疾病分开。没有对该变体进行功能研究。
.0002 胆道、肾、神经和骨骼综合症
TTC26、PRO413LEU
一名 11 岁女孩（患者 6，10DG0577），近亲结婚所生，患有胆道、肾、神经和骨骼综合征（BRENS；619534），Shaheen et al.（2020）在TTC26基因的外显子15中鉴定出纯合的c.1238C-T转变（c.1238C-T, NM_001144923.2），导致pro413到-leu（P413L）的取代在保守残基处。该突变是通过自合性作图和全外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分离。gnomAD 数据库中不存在该变体。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。
.0003 胆道、肾、神经和骨骼综合症
TTC26、IVS1AS、GC、-1
2 名无关患者（患者 1, 15DG0936 和患者 2, 16DG1373）患有胆道、肾、神经和骨骼综合征（BRENS；619534），Shaheen et al.（2020）在TTC26基因的内含子1（c.4-1G-C, NM_001144923.2）中发现了纯合的G-to-C颠换，导致外显子跳跃的剪接缺陷2和46个保守氨基酸的框内缺失（Met2_Glu47del）。该突变是通过自合性作图和全外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分离。该变体不存在于 gnomAD 数据库中，但在沙特对照个体的 SHGP 数据库中出现频率为 0.002。没有对该变体进行功能研究，但 RT-PCR 研究证实了剪接异常。
Alfadhel et al.（2021）在一名沙特女孩的 TTC26 基因中发现了一个纯合的 c.4-1G-C 颠换（c.4-1G-C, NM_024926.3），该女孩的父母无关，患有严重的BRENS 导致 15 个月大时死亡。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。患者细胞中突变 TTC26 mRNA 的水平降低。
