转移相关基因 1；MTA1
HGNC 批准基因符号：MTA1
细胞遗传学定位：14q32.33 基因组坐标（GRCh38）：14:105,419,827-105,470,729（来自 NCBI）
▼ 说明
MTA1 是染色质重塑复合物的一个组成部分，通过调节靶基因染色质来影响基因转录。MTA1 在许多癌症中广泛上调（Reddy 等人总结，2009）。
▼ 克隆与表达
Toh等人（1994）分析了一个候选转移相关基因Mta1，该基因是利用13762NF大鼠乳腺癌转移系统通过差异cDNA文库筛选分离得到的。Northern印迹分析显示，高度转移细胞系MTLn3中的Mta1 mRNA表达比非转移细胞系MTC.4高4倍。Mta1基因在正常大鼠的各个器官中均有表达，尤其是在睾丸中。人MTA1基因的mRNA表达水平也与2个人乳腺癌转移系统的转移潜力相关。MTA1 表达为大约 3 kb 的转录本。全长大鼠 Mta1 cDNA 序列包含一个 ORF，编码具有多个可能的磷酸化位点的蛋白质，以及 C 末端富含脯氨酸的序列，与 Src（190090）同源 3（SH3） 结构域结合的共有序列相匹配主题。使用针对谷胱甘肽 S-转移酶-Mta1 融合蛋白或合成寡肽的抗体进行的蛋白质印迹分析表明，Mta1 蛋白的水平与转移潜能相关，结果与 Northern 印迹分析中获得的结果相似。
用大鼠Mta1筛选人黑色素瘤细胞系cDNA文库，然后通过5-prime RACE，Nawa et al.（2000）克隆了人MTA1。推导的 715 个氨基酸蛋白质的计算分子量约为 82 kD。它有一个亮氨酸拉链基序，后面是一个GATA（见305371）型锌指基序，3个核定位信号，以及一个靠近C末端的富含脯氨酸的基序。大鼠和人类 MTA1 蛋白具有 96% 的同一性。Northern 印迹分析检测到多种人类细胞系中存在可变的 MTA1 表达。免疫荧光分析显示核 MTA1 染色呈点状，但不包括核仁。蛋白质印迹分析检测到 MTA1 的表观分子质量为 83 kD。Southern 印迹分析在多种哺乳动物、鸡和酵母中检测到 MTA1 直向同源物。
▼ 基因功能
Xu et al.（1998）报道了一种新的人类复合物，命名为NURD，意为“核小体重塑和组蛋白脱乙酰化”，它不仅包含ATP依赖性核小体破坏活性，还包含组蛋白脱乙酰酶活性，通常与转录抑制相关。他们鉴定出NURD的1个子单元为MTA1，一种转移相关蛋白，其区域与核受体辅阻遏物NCOR（600849）相似。
张等人（1999）证明MTA2（MTA1L1；603947）和32-kD MBD3（603573）蛋白是NURD复合物的子单元。免疫沉淀分析显示MBD3与HDAC1（601241）、RBBP4（602923）和RBBP7（300825）有相互作用，但与MI2（CHD4）没有相互作用；603277），表明MBD3嵌入在NURD复合体中。作者发现 MTA2 指导活性组蛋白脱乙酰酶复合物的组装，并且 MTA2 与该复合物的结合需要 MBD3。凝胶迁移率变化分析确定，在缺少 MBD2 的情况下，NURD 和 MBD3 均无法与甲基化 DNA 结合（603547）。张等人（1999）提出NURD参与甲基化DNA的转录抑制。Wade 等人（1999）也鉴定出 MTA1、MTA1L 和 MBD3 是 NURD 复合体的组成部分，他们将其称为 MI2 复合体。
Mazumdar et al.（2001）表明MTA1可以被heregulin的β-1变体（HRG，或NRG1）诱导；142445）。HRG 对细胞的刺激伴随着组蛋白乙酰化的抑制和脱乙酰酶活性的增强。MTA1反过来又抑制雌激素受体元件转录并阻断雌二醇刺激雌激素受体（ESR1；133430）介导的转录。免疫沉淀和Western blot分析表明MTA1直接与HDAC1和HDAC2（605164）以及ESR1的激活域相互作用。MTA1 的表达导致侵袭性和集落形成增强。Mazumdar et al.（2001）得出结论，MTA1 靶向 ESR 介导的转录，并且与 MTA1 辅阻遏物相关的 HDAC 复合物可能介导 HRG 对 ESR 转录的抑制。
Kumar et al.（2002）鉴定了一种天然存在的MTA1短形式，他们将其称为MTA1s，它含有迄今为止未知的33个氨基酸序列，带有雌激素受体结合基序，leu-arg-ile-leu-leu（LRILL） ）。MTA1定位于细胞质，将雌激素受体隔离在细胞质中，并增强雌激素受体的非基因组反应。MTA1 中 LRILL 基序的缺失消除了其辅阻遏物功能及其与雌激素受体的相互作用，并恢复了雌激素受体的核定位。人表皮生长因子受体2（HER2；164870）在乳腺癌细胞中增强了MTA1的表达和雌激素受体的细胞质隔离。MTA1 在乳腺癌细胞中的表达可阻止配体诱导的雌激素受体核易位并刺激恶性表型。MTA1s 表达在没有或低核雌激素受体的人类乳腺肿瘤中增加。MTA1 对雌激素受体细胞定位的调节代表了一种通过核排斥来重定向核受体信号传导的机制。
Talukder et al.（2003）确定MTA1在体外和体内均与MAT1（602659）相互作用。MAT1 的 N 端环指结构域与 MTA1 的 C 端 GATA 结构域和 N 端溴结构域结合。乳腺癌细胞中MTA1失调导致其与雌激素受体（ER；参见 133430）、HDAC2（605164）和多子单元复合体 CAK（参见 601953），其中包括 MAT1。MTA1 抑制 CAK 对 ER 反式激活的刺激，并且这种抑制可被 HDAC 抑制剂部分缓解，表明 MTA1 可能通过招募 HDAC 来抑制 CAK 诱导的 ER 反式激活。MTA1 的过度表达还抑制 CAK 复合物磷酸化 ER 的能力。Talukder et al.（2003）得出结论，乳腺癌细胞中ER的反式激活功能可能受到CAK和MTA1之间调节相互作用的影响。
在纤维肉瘤细胞系中强制表达后，Yan et al.（2003）确定MTA1降低了基础和佛波酯诱导的基质金属蛋白酶-9（MMP9；MMP9）的表达；120361）在蛋白质和mRNA水平上。DNase I 超敏反应和限制性内切酶可及性测定揭示了 MMP9 启动子多个区域的参与。染色质免疫沉淀分析表明 MTA1 与远端区域结合，该区域跨越多个顺式调节元件。免疫共沉淀和染色质免疫沉淀测定揭示了 HDAC2-MTA1 相互作用以及 HDAC2 依赖 MTA1 募集到远端 MMP9 启动子区域，导致组蛋白 H3/H4 乙酰化减少。MTA1 表达不影响近端 MMP9 启动子区域的 HDAC2 结合和 H3/H4 乙酰化。HDAC 抑制剂的加入仅部分缓解了 MTA1 抑制的 MMP9 表达，表明 HDAC 不敏感。Yan et al.（2003）得出结论，MTA1 与 MMP9 启动子结合，从而通过组蛋白依赖性和非依赖性机制抑制表达。
张等人（2005）发现MTA1是人二倍体成纤维细胞和人癌细胞中MYC（190080）的靶标。内源性 MYC 与基因组 MTA1 基因座结合并招募转录共激活因子。短发夹RNA（shRNA）介导的MTA1敲低阻断了MYC转化哺乳动物细胞的能力。作者得出结论，NURD 复合体中的 MTA1 是 MYC 的第一个下游靶标之一，对于 MYC 的转化潜力至关重要。
Gururaj et al.（2006）利用功能基因组筛选，鉴定出 BCAS3（607470）（一种在乳腺癌中扩增并过度表达的基因）作为 MTA1 的染色质靶标。MTA1 刺激 BCAS3 转录需要 ESR1，并涉及 BCAS3 中的功能性雌激素反应元件半位点。此外，MTA1 在 lys626 上被乙酰化，这种乙酰化对于有效转录招募 RNA 聚合酶 II 复合物到 BCAS3 增强子序列是必需的。BCAS3 表达在 MTA1 转基因小鼠的乳腺肿瘤和 60% 的人类乳腺肿瘤中升高，并且与 MTA1 的共表达以及原发性乳腺肿瘤培养物的肿瘤分级和增殖相关。
通过数据库分析，Reddy et al.（2009）确定了microRNA-661（MIR661；613716）在MTA1的3素数UTR中。蛋白质印迹分析、染色质免疫沉淀分析、电泳迁移率变动分析和报告基因分析证实，MIR661 结合 MTA1 的 3 素 UTR 并下调其表达。Reddy et al.（2009）也证明了CEBP-α（CEBPA；116897）在转染的HeLa和MDA-231乳腺癌细胞中上调MIR661表达。乳腺癌细胞系中CEBP-α和MIR661的表达与MTA1的表达成反比，并且MTA1蛋白的水平随着转移潜力的增加而逐渐上调。MDA-231 乳腺癌细胞中 MIR661 的过度表达抑制了细胞运动、侵袭性和贴壁依赖性生长，并降低了它们在异种移植模型中形成肿瘤的能力。Reddy et al.（2009）得出结论，MIR661是MTA1表达的关键调节因子。
▼ 测绘
Cui et al.（2001）通过荧光原位杂交将MTA1基因定位到染色体14q32.3。Cui et al.（2001）利用FISH将小鼠Mta1基因定位到染色体12F。
