ATP酶13A3；ATP13A3
ATP酶家族同源物在衰老细胞中上调；AFURS1
HGNC 批准的基因符号：ATP13A3
细胞遗传学定位：3q29 基因组坐标（GRCh38）：3:194,402,677-194,494,334（来自 NCBI）
▼ 说明
ATP13A3 是 P 型 ATP 酶蛋白家族的成员，可跨膜转运多种阳离子。其他P型ATP酶包括ATP7B（606882）和ATP7A（300011）。ATP13A3 在多胺转运系统中发挥作用（Machado 等人总结，2022）。
▼ 克隆与表达
Habtemichael和Kovacs（2002）通过对衰老的人肾实质细胞进行抑制性消减杂交，然后进行PCR和数据库分析，克隆了ATP13A3基因，他们将其命名为AFURS1。推导的 701 个氨基酸的蛋白质的预测分子量为 77.31 kD，包含一个 E1-E2 ATPase 结构域、一个水解酶结构域、3 个预测的跨膜结构域和一个高度保守的 ATPase 磷酸化位点。ATP13A3 与人类 ATP13A2 具有 46% 的同一性。Northern 印迹分析检测到，与呈指数增长的细胞相比，衰老肾实质细胞中 AFURS1 的表达上调。
Graf等人（2018）在培养的人肺动脉平滑肌细胞和内皮细胞中发现ATP13A3表达。在正常人肺样本中，ATP13A3 显示出免疫定位于肺内皮细胞。
ATP13A3 在发育中的胚胎和成体组织中广泛表达，包括肺动脉平滑肌细胞（Machado 等人总结，2022）。
▼ 基因结构
Habtemichael and Kovacs（2002）确定ATP13A3基因含有18个外显子。他们认为，非常长的 5-prime UTR 可能形成介导转录调节的二级结构。
▼ 测绘
Habtemichael and Kovacs（2002）通过数据库分析，将ATP13A3基因定位到染色体3q26.32。
Stumpf（2022）根据ATP13A3序列（GenBank BC166610）与基因组序列（GRCh38）的比对，将ATP13A3基因定位到染色体3q29。
▼ 基因功能
CHO-MG细胞是突变的中国仓鼠卵巢（CHO）细胞，表现出多胺摄取缺陷和对有毒多胺生物合成抑制剂甲基乙二醛双（脒腙）（MGBG）的抗性。Hamouda 等人（2021）发现了 Atp13a3 基因的突变，并证实了 CHO-MG 细胞中 Atp13a3 mRNA 和蛋白表达的下调。野生型人 ATP13A3 的表达挽救了 CHO-MG 细胞的表型，而野生型 CHO 细胞中 Atp13a3 的耗尽则导致 CHO-MG 表型。细胞摄取实验表明，ATP13A3 依赖性转运对各种多胺具有广泛的特异性。抑制剂分析表明，除Atp13a3外，硼二吡咯亚甲基腐胺（BODIPY-PUT）的摄取也涉及内吞作用。进一步分析表明，ATP13A2（610513）在细胞多胺摄取中与ATP13A3具有重叠的功能。然而，人类 ATP13A2 对 MGBG 不敏感，Atp13a2 缺陷很可能与 CHO-MG 表型无关。
▼ 分子遗传学
原发性肺动脉高压 5
在一项病例对照研究中，比较了 1,048 名患有肺动脉高压（PAH；PAH；参见 PPH1, 178600）和 6,385 个 PAH 阴性对照，Graf 等人（2018）发现，与对照相比，ATP13A3 基因中蛋白质截短变异的频率更高（根据 Bonferroni 校正调整后的 p 值为 0.0346）。有 3 个移码、2 个无义和 2 个剪接位点变异，所有这些变异都预计会导致 ATP 酶催化活性丧失。此外，在患者组中还发现了 4 个罕见的错义变异，其中 2 个位于保守的 ATPase 催化位点附近。没有进行变体的功能研究。在血清剥夺条件下，血液生长内皮细胞（BOEC）中 ATP13A3 的敲低可抑制增殖并增加细胞凋亡。Graf等人（2018）证实了培养的肺动脉平滑肌细胞和内皮细胞中ATP13A3的表达。ATP13A3 显示免疫定位于正常人肺的肺内皮细胞和 PAH 患者丛状病变内的内皮细胞。
一名欧洲裔男孩患有原发性肺动脉高压-5（PPH5; 265400），Barozzi et al.（2019）鉴定出一个纯合错义突变（V855M；610232.0001）在ATP13A3基因中。
在一名患有 PPH 和房间隔缺损的 9 岁男孩中，Gelinas 等人（2020）在 ATP13A3 基因中发现了杂合的 c.1148C-A 颠换，预计会导致细胞质结构域中的 T383K 取代或破坏剪接位点。未进行家族隔离研究和功能研究；gnomAD 数据库中不存在该变体。该患者是由 18 名无亲属关系的早发性 PPH 患者组成的队列中的一部分，这些患者接受了外显子组测序或候选基因靶向测序，并通过桑格测序证实了该变异。
Machado等人（2022）在来自3个不相关家庭的5名患有PPH5的儿童中鉴定出ATP13A3基因纯合或复合杂合突变（610232.0001-610232.0005）。这些突变在所有家族中都与疾病分离。有错义、无义和移码突变。尚未进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但作者假设 ATP13A3 变体可能会改变转运蛋白功能并扰乱多胺稳态。年龄在 32 岁至 44 岁之间的杂合父母没有受到影响。Machado 等人（2022）指出，在一些成人发病的 PPH 病例中报道了 ATP13A3 基因的杂合变异，包括在他们的队列中发现的复合杂合状态的突变之一，这表明半显性遗传。
▼ 等位基因变异体（5个精选例子）：
.0001 原发性肺动脉高压，5
ATP13A3、VAL855MET（rs1489314131）
一名欧洲裔男孩患有原发性肺动脉高压-5（PPH5; 265400），Barozzi et al.（2019）在ATP13A3基因中鉴定出纯合的val855-to-met（V855M）突变。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与该家族（家族15）中的疾病分离。临床细节有限，但先证者有一个受影响的兄弟死于该病。未进行功能研究。
Machado 等人（2022）在 2 个患有 PPH5 的斯洛文尼亚兄弟中，在 ATP13A3 基因中鉴定出纯合的 c.2563G-A 转换（c.2563G-A, NM_001367549.1），导致 val855-to-met（ V855M）胞质激酶结构域的取代。通过全基因组测序发现的这种突变与该家族中的疾病分离。gnomAD 数据库中不存在该变体。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。两名患者均在童年时死于该病，携带者父母并未受到影响。
.0002 原发性肺动脉高压，5
ATP13A3, 1-BP DUP, 2549T（rs1560082927）
2 名同胞，父母为德系犹太人（家庭 2），患有原发性肺动脉高压 5（PPH5；265400），Machado et al.（2022）鉴定了ATP13A3基因中的复合杂合突变：1-bp重复（c.2549dupT，NM_001367549.1），导致移码和提前终止（Met850IlefsTer13），以及c.2227C- T转变，导致arg743-to-cys（R743C；610232.0003）胞质激酶结构域的取代。通过外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离。在gnomAD数据库中杂合状态下移码出现频率较低（9.21 x 10（-6）），而在gnomAD中未发现R743C突变。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。两名患者均在生命的最初几年死亡。携带者父母不受影响。
.0003 原发性肺动脉高压，5
ATP13A3、ARG743CYS
讨论 ATP13A3 基因中的 c.2227C-T 转换（c.2227C-T, NM_001367549.1），导致 arg743-to-cys（R743C） 取代，在 2 名同胞中以复合杂合状态发现原发性肺动脉高压-5（PPH5；265400），Machado 等人（2022），参见 610232.0002。
.0004 原发性肺动脉高压，5
ATP13A3, 1-BP DUP, 3079T（rs746602775）
一名女孩，父母为欧洲人（家庭3）所生，患有原发性肺动脉高压-5（PPH5；265400），Machado et al.（2022）鉴定了 ATP13A3 基因中的复合杂合突变：1 bp 重复（c.3079dupT，NM_001367549.1），预计会导致移码和提前终止（Trp1027LeufsTer9），以及 c .3685G-T颠换，产生glu1229-to-ter（E1229X；610232.0005）替代。这些突变是通过靶向测序发现的，与家族中的疾病分开。这两者都不存在于 gnomAD 数据库中。预计移码会触发无义介导的 mRNA 衰变，但最后一个外显子中发生的无义变体预计会逃避无义介导的 mRNA 衰变，并可能导致产生截短的破坏性蛋白质产物。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。携带者父母不受影响。
.0005 原发性肺动脉高压，5
ATP13A3、GLU1229TER（rs200914446）
讨论 ATP13A3 基因中的 c.3685G-T 颠换（c.3685G-T, NM_001367549.1），导致 glu1229-to-ter（E1229X）取代，这种情况在一名患有复合杂合状态的患者中发现原发性肺动脉高压-5（PPH5；265400），Machado 等人（2022），参见 610232.0004。
