自身炎症、脂膜炎和皮肤病综合征； AIPDS

• OTULIN相关的自身炎症综合征；ORAS
• OTULIPENIA

▼ 描述

自身炎症、脂膜炎和皮肤病综合征（AIPDS） 是一种常染色体隐性遗传自身炎症性疾病，其特征是新生儿反复发热、红斑皮疹伴疼痛结节、关节疼痛和脂肪营养不良。其他特征可能包括腹泻、血清 C 反应蛋白升高、白细胞增多和中性粒细胞增多（在没有任何感染的情况下）。患者没有表现出明显的原发性免疫缺陷（Damgaard 等人，2016 年和 Zhou 等人，2016 年）。

▼ 临床特征

达姆加德等人（2016） 描述了 3 名患者，包括 2 名姐妹和她们的表弟，他们来自一个高度近亲的家庭，出生后不久就出现了明显的严重炎症综合征。婴儿早产，并表现出反复发作的全身炎症，伴有腹泻、血清 C 反应蛋白升高、白细胞增多和中性粒细胞增多，但没有感染证据。所有 3 人都出现了复发性结节性富含中性粒细胞的脂膜炎、反复发烧、生长迟缓和关节肿胀疼痛。尽管接受了类固醇和其他免疫抑制剂的治疗，姐妹俩还是在 16 个月和 5 岁时去世。男性患者妊娠28周出生，反复出现CRP水平升高、白细胞增多和中性粒细胞增多；他在 8 周大时患上了复发性结节性脂膜炎。皮肤活检显示皮下组织内淋巴细胞和中性粒细胞炎症浸润，与脂肪坏死灶相关。未发现血管炎。他接受全身性类固醇和重组 IL1R 拮抗剂（Anakinra） 治疗，直到 3 ，之后改用 TNF-α 单克隆抗体（Infliximab），成功控制了他的疾病。达姆加德等人（2016） 将这种疾病称为“OTULIN 相关自身炎症综合征（ORAS）”。

周等人（2016） 描述了 3 个不相关的家族，他们分离出了一种常染色体隐性遗传性自身炎症性疾病，他们称之为“otulipenia”。1 号患者是 Damgaard 等人描述的巴基斯坦家庭中幸存的男性（2016）。周等人（2016） 指出了其他特征，包括脂肪营养不良和淋巴结病。11岁时，他的身高在第10%到第25%之间。另外2名患者为近亲土耳其父母所生，无类似疾病家族史。患者 2 在妊娠 38 周时出生，并表现出发育迟缓。她在 4.5 个月大时出现长期发烧、脂肪营养不良、关节痛和脓疱、疤痕皮疹。皮肤活检显示脂膜炎和中性粒细胞性皮肤病。3 号患者表现为新生儿发烧和明显的皮肤病变，包括带有疼痛性皮肤结节的红斑皮疹。皮肤活检显示主要为间隔脂膜炎，伴有中小血管炎。她表现出关节痛和肌痛以及淋巴结病和脂肪营养不良。周等人（2016） 指出，在测试时，所有 3 名患者对疫苗或自然感染都有足够的特异性抗体反应。

▼ 临床管理

Damgaard 等人（2016） 描述了通过施用 TNF 抑制剂（英夫利昔单抗）成功治愈 AIPDS 患者的症状。周等人（2016） 描述了对患有 AIPDS 的土耳其患者使用 IL1R 拮抗剂（Anakinra） 对患者 2 进行治疗，对患者 3 使用 TNF 抑制剂（Etanercept） 进行治疗。

▼ 遗传

Damgaard等人报道的AIPDS在近亲家庭中的遗传模式（2016）和周等人（2016） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

通过纯合性作图，然后在分离 AIPDS 的近亲家族中进行候选基因和外显子组测序，Damgaard 等人（2016） 在所有 3 名受影响个体的 OTULIN 基因中发现了纯合错义突变（L272P; 614712.0001）。该突变在家族中随疾病分离，并且在外显子组变异服务器或 ExAC 数据库中未发现。与对照样本相比，患者血液样本显示 OTULIN 水平略有降低，而 M1 连接的多聚泛素链水平大幅升高。

通过外显子组测序和 AIPDS 患者的候选基因筛选，Zhou 等人（2016） 鉴定了 OTULIN 基因的纯合突变。他们在 Damgaard 等人报道的同一巴基斯坦家庭的受影响成员中发现了 L272P 突变（2016） 以及不相关的土耳其患者中的错义（Y244C, 615712.0002） 和移码（Gly174AspfsTer2; 615712.0003） 突变。通过荧光素酶测定分析，Zhou 等人（2016） 证明 L272P 和移码突变增强了 NF-kappa-B 和 MAPK（参见 176872）途径的信号传导。周等人（2016） 还证明 OTULIN 的功能丧失突变导致信号分子线性泛素化增加，并导致 TNFR1（191190）、NF-kappa-B 和 ASC（606838） 依赖性炎症增强。