免疫缺陷23；IMD23
免疫缺陷伴 IgE 升高和认知障碍
免疫缺陷-血管炎-肌阵挛综合征；IVMS
免疫缺陷23（IMD23）是由染色体6q14上的PGM3基因（172100）纯合或复合杂合突变引起的。
▼ 说明
IMD23 是一种常染色体隐性遗传原发性免疫缺陷综合征，其特征是在儿童早期反复发作感染，通常是呼吸道或皮肤感染。免疫检查通常显示中性粒细胞减少、淋巴细胞减少、嗜酸性粒细胞增多以及血清 IgE 或 IgA 升高。中性粒细胞趋化缺陷也有报道。传染源包括细菌、病毒和真菌。许多患者出现特应性皮炎、湿疹和其他自身炎症症状。受影响的个体还可能表现出不同严重程度的发育迟缓或认知障碍（Bjorksten 和 Lundmark，1976 年和Zhang 等人，2014 年总结）。
▼ 临床特征
Bjorksten 和 Lundmark（1976）描述了 4 个兄弟姐妹，他们的父母都是无关的瑞典人，患有反复细菌感染、中性粒细胞趋化缺陷、中性粒细胞减少和嗜酸性粒细胞增多。在感染期间，外周中性粒细胞计数增加至正常，嗜酸性粒细胞增多消失。这些儿童的血清 IgA 水平较高，但对破伤风和脊髓灰质炎疫苗的抗体反应较差。IgE 水平正常。对皮试抗原的反应缺失或较弱以及淋巴结组织学异常表明细胞介导的免疫存在缺陷。Lundin 等人（2015）对该家族进行了随访，并指出 Bjorksten 和 Lundmark（1976）的报告可能是对该疾病的首次描述。4 个兄弟姐妹中的 3 个在 10 岁至 16 岁之间死亡。感染包括肺炎、中耳炎、上呼吸道感染和皮肤脓肿。鉴定出的微生物包括葡萄球菌、白色念珠菌和水痘。所有患者均患有慢性湿疹，其中一名患者患有自身炎症性关节炎。未观察到发育迟缓和骨骼发育不良。
Hay等人（2004）报道了一个家庭，其中5个兄弟姐妹，包括一对同卵双胞胎，患有免疫疾病和非进行性神经系统异常。父母没有血缘关系。患者在婴儿期或幼儿期出现严重皮炎，以及严重的反复上呼吸道和下呼吸道感染。所有人都患有平均智商较低（70-80）、口腔运动缺陷、构音障碍和皮质肌阵挛。四人患有共济失调和/或感觉障碍并伴有脚踝反射低下。其他特征包括高腭弓、单侧狭窄睑裂、传导性听力损失和皮肤血管炎。实验室研究显示血清 IgE、IgA 和 IgG 增加。Hay等人（2004）提出了“免疫缺陷-血管炎-肌阵挛综合征”（IVMS）这一名称。
张等人（2014）提出了 Hay 等人（2004）报告的家庭的后续行动，并报告了来自埃及近亲家庭的 3 名受影响男性。患者患有特应性皮炎和特应性体质，包括哮喘和过敏，与血清 IgE 升高相关。皮肤感染是一个突出的特征。一些患者患有 Epstein-Barr 病毒血症，其中 2 名患者与淋巴瘤相关。自身免疫和免疫介导的疾病很常见，表现为皮肤白细胞破碎性血管炎、膜增殖性肾小球肾炎和自身免疫性中性粒细胞减少症/溶血性贫血。7 名患者中有 5 名患有类风湿因子。神经系统特征包括发育迟缓、共济失调、构音障碍、感音神经性听力损失和皮质肌阵挛。一名患者出现癫痫发作。实验室研究显示中性粒细胞减少和白细胞减少，尤其是CD8（见186910）阳性T细胞和CD27（TNFRSF7）水平下降；186711）记忆B细胞，以及IgE、IgG和IgA增加。体外研究表明，刺激患者CD4（186940）阳性T细胞会导致某些细胞因子水平升高，包括IL4（147780）、IL5（147850）、IL13（147683）和IL17（IL17A）；603149），与对照相比。与对照组相比，刺激外周血细胞导致 CD4 阳性和 CD8 阳性 T 细胞增殖增加。还有证据表明存在糖基化缺陷，即 UDP-GalNAc 减少和 O 连接血清聚糖的唾液酸化水平低下。然而，血清转铁蛋白（TF；190000）是正常的。
Sassi et al.（2014）报道了来自4个近亲家庭的9名IMD23患者。其中一个家庭此前曾被 Ayed 等人（1987）报道过。患者在出生后第一年出现反复呼吸道感染和皮炎，通常伴有脓肿。存在真菌、病毒和细菌感染。大多数患者发育迟缓，精神运动发育迟缓，有些患者面部特征畸形。实验室研究显示血清 IgE 和嗜酸性粒细胞增加，CD4 阳性与 CD8 阳性 T 细胞比例降低。T细胞在体内的分化和增殖受到损害。
Stray-Pedersen et al.（2014）报告了3名不同种族的无血缘关系儿童患有IMD23。所有患者在出生后不久就出现与严重联合免疫缺陷（SCID）表型相关的反复感染，伴有 B 细胞和 T 细胞数量低、中性粒细胞减少和 NK 细胞正常。仅 1 名患者血清 IgE 水平升高。其他特征包括湿疹和胃食管反流。所有患者均未出现血清转铁蛋白或APOC3糖基化缺陷（107720）。两名患者成功接受造血干细胞移植；第三个在移植前死亡。除免疫缺陷外，2名患者还存在类似Desbuquois发育不良（DBQD1；251450），包括身材矮小、短指、面部特征畸形和智力障碍。Stray-Pedersen et al.（2014）建议将这种变体指定为 DBQD 类型 3。
▼ 遗传
张等人（2014）和Sassi等人（2014）报道的IMD23在家族中的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。
▼ 分子遗传学
在Hay等人（2004）报道的受影响的家庭成员中，Zhang等人（2014）发现了PGM3基因的复合杂合突变（172100.0001和172100.0002）。三名患有这种疾病的埃及男性是另一种致病性突变（172100.0003）的纯合子。通过全外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离。
Sassi等人（2014）在来自4个北非血缘近亲家庭的9名IMD23受影响成员中，鉴定出了PGM3基因的3个不同的纯合突变（172100.0004-172100.0006）。前2个家族的突变是通过纯合性作图和候选基因测序发现的。后 2 个先证者是通过对 32 名具有相似表型的无关患者的 PGM3 基因直接测序发现的。与对照组相比，患者中性粒细胞的复杂三触角和四触角 N-聚糖水平降低，双触角 N-聚糖积累，表明 PGM3 功能降低和糖基化受损。
Stray-Pedersen等人（2014）在3名无关的IMD23患者中发现了PGM3基因的双等位基因突变（172100.0007-172100.0010）。大肠杆菌的体外功能表达测定表明，所有突变都会导致从 GlcNAc-6-P 到 GlcNAc-1-P 的磷酸基团转移减少，这与 PGM3 酶功能的丧失一致。
在 2 名患有 IMD23 的瑞典同胞中，最初由 Bjorksten 和 Lundmark（1976）报道，Lundin 等（2015）在 PGM3 基因中发现了一个纯合错义突变（I322T；172100.0011）。这种突变是通过对一组患者进行靶向测序发现的，与家族中的疾病分开。体外功能表达研究表明，突变蛋白的活性是野生型蛋白的 47.8%，这可能是由于蛋白稳定性降低所致。
