溶质载体家族25（线粒体载体、氧戊二酸载体），成员11； SLC25A11

溶质载体家族 20，成员 4，前；SLC20A4，前
氧戊二酸载体；OGC
氧戊二酸/苹果酸载体

HGNC 批准的基因符号：SLC25A11

细胞遗传学定位：17p13.2 基因组坐标（GRCh38）：17:4,937,129-4,940,250（来自 NCBI）

▼ 描述

氧代戊二酸/苹果酸载体将 2-氧代戊二酸转运穿过线粒体内膜，以电中性交换苹果酸或其他二羧酸（Iacobazzi 等人总结，1992）。

▼ 克隆和表达

Iacobazzi 等人（1992）从 PCR 产生的重叠基因组克隆中确定了人和牛线粒体 2-酮戊二酸载体基因的序列。人类和牛基因的编码序列和蛋白质序列分别有 93% 和 96.6% 相同。这种人类蛋白质有 314 个氨基酸，似乎没有经过加工的前序列将其靶向线粒体。

▼ 基因结构

Iacobazzi 等人（1992）证明人类 SLC25A11 基因有 8 个外显子，跨度为 2.5 kb。

▼

通过荧光原位杂交作图，Piccininni 等人（1998）将 SLC25A11 基因定位到 17p13.3。

▼ 分子遗传学

在一名患有副神经节瘤 6（PGL6; 618464）的患者中，Buffet 等人（2018）鉴定了 SLC25A11 基因中的种系杂合错义突变（P239T; 604165.0001）。该突变是通过全基因组测序发现的，并通过桑格测序得到证实。来自患者的肿瘤组织显示出突变的纯合性。随后对 639 名副神经节瘤患者的 SLC25A11 基因进行直接桑格测序，其中其他已知基因的突变已被排除，鉴定出 6 名患者具有种系杂合 SLC25A11 突变（例如，604165.0002-604165.0005）。突变类型包括错义、剪接位点、移码和沉默突变；在 dbSNP 或 ExAC 数据库中未发现任何内容。错义突变影响特征蛋白序列或α矩阵螺旋中高度保守的残基。7 名患者中有 5 名患有转移性疾病。来自患者的可用肿瘤组织显示 SLC25A11 杂合性丧失。对肿瘤组织的免疫组织化学研究表明，与对照相比，肿瘤组织不存在 SLC25A11 蛋白，且 DNA 和组蛋白高度甲基化。永生化小鼠嗜铬细胞中 Slc25a11 基因的敲除会导致高甲基化和假性缺氧表型，并且与对照组相比，细胞表现出粘附和迁移增加，表明获得了转移特性。这些缺陷可以通过野生型 Slc25a11 来弥补。与对照组相比，这些细胞还显示出较低水平的 2-酮戊二酸，并且用 2-酮戊二酸处理逆转了迁移表型。这些细胞和患者肿瘤细胞中的琥珀酸盐水平正常，但天冬氨酸和谷氨酸增加。巴菲特等人（2018）指出，在各种类型的癌症中已经发现了影响 SLC25A11 基因的体细胞突变或拷贝数改变，这表明 SLC25A11 可以充当肿瘤抑制基因。

▼ 等位基因变体（5 个选定示例）：.

0001 副神经节瘤 6
SLC25A11、PRO239THR
在一名 46 岁男性（患者 1）中，患有非分泌性、非转移性腹部副神经节瘤，与副神经节瘤 6（PGL6；618464）一致，Buffet 等人（2018）在 SLC25A11 基因中鉴定出种系杂合 c.715C-A 颠换（c.715C-A, NM_003562），导致高度保守残基处的 pro239 到 thr（P239T）取代。该突变是通过全基因组测序发现的，并通过桑格测序证实，在 dbSNP 或 ExAC 数据库中未发现该突变。来自患者的肿瘤组织显示出突变的纯合性。对肿瘤组织的免疫组织化学研究表明，与对照相比，肿瘤组织不存在 SLC25A11 蛋白，且 DNA 和组蛋白高度甲基化。该患者的父亲有明显的癌症家族史，但无法从这些人身上获得组织。

.0002 副神经节瘤 6
SLC25A11，MET147VAL
一名 51 岁女性（患者 2）患有分泌性转移性腹部副神经节瘤，与副神经节瘤 6（PGL6；618464）一致，Buffet 等人（2018）在 SLC25A11 基因中鉴定出种系杂合 c.439A-G 转变（c.439A-G，NM_003562），导致保守残基处由 met147 替换为 val（M147V）。该突变是通过桑格测序发现的，但在 dbSNP 或 ExAC 数据库中不存在。来自患者的肿瘤组织显示 SLC25A11 杂合性丧失。肿瘤组织的免疫组织化学研究显示，与对照相比，肿瘤组织不存在 SLC25A11 蛋白，且 DNA 和组蛋白高度甲基化。

.0003 副神经节瘤 6
SLC25A11、ALA236ALA
一名 32 岁女性（患者 4）患有非分泌性、非转移性头颈部副神经节瘤，与副神经节瘤 6（PGL6；618464）一致，Buffet 等人（2018）在 SLC25A11 基因中发现了种系杂合 c.708C-T 转变（c.708C-T, NM_003562），导致沉默的 ala236 到 ala（A236A）突变。该突变是通过桑格测序发现的，但在 dbSNP 或 ExAC 数据库中不存在。来自患者的肿瘤组织显示 SLC25A11 杂合性丧失。肿瘤组织的免疫组织化学研究显示，与对照相比，肿瘤组织不存在 SLC25A11 蛋白，且 DNA 和组蛋白高度甲基化。

.0004 副神经节瘤 6
SLC25A11、GLU141LYS
一名 59 岁女性（患者 6）患有分泌性转移性腹部副神经节瘤，与副神经节瘤 6（PGL6；618464）一致，Buffet 等人（2018）在 SLC25A11 基因中鉴定出种系杂合 c.421G-A 转换（c.421G-A, NM_003562），导致保守残基处发生 glu141 到 lys（E141K）取代。该突变是通过桑格测序发现的，但在 dbSNP 或 ExAC 数据库中不存在。来自患者的肿瘤组织显示 SLC25A11 杂合性丧失。肿瘤组织的免疫组织化学研究显示，与对照相比，肿瘤组织不存在 SLC25A11 蛋白，且 DNA 和组蛋白高度甲基化。

.0005 副神经节瘤 6
SLC25A11、2-BP DEL、NT107
一名 74 岁女性（患者 7）患有分泌性转移性腹部副神经节瘤，与副神经节瘤 6（PGL6；618464）一致，Buffet 等人（2018）在 SLC25A11 基因中发现了种系杂合 2-bp 缺失（c.107_108del, NM_003562），导致移码和提前终止（Thr36SerfsTer71）。该突变是通过桑格测序发现的，但在 dbSNP 或 ExAC 数据库中不存在。来自患者的肿瘤组织显示 SLC25A11 杂合性丧失。肿瘤组织的免疫组织化学研究显示，与对照相比，肿瘤组织不存在 SLC25A11 蛋白，且 DNA 和组蛋白高度甲基化。