结直肠癌发病率在我国呈逐年上升的趋势,是我国第2位的常见恶性肿瘤,每年新发病例数超过38万。有60%的患者在初诊时或疾病进程中出现远处转移,通常需要药物治疗。

我国批准用于晚期结直肠癌的化疗药物包括氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康3大类。如何有效使用和合理搭配上述药物,对改善患者预后和生活质量发挥着至关重要的作用。

5⁃FU/亚叶酸钙(LV)、奥沙利铂和伊立替康3种化疗药物联合使用的 FOLFOXIRI 方案是一种高强度的化疗方案。目前,该方案已经成为NCCN、EMSO和 CSCO等指南推荐的治疗晚期结直肠癌的化疗方案之一,但方案不良反应发生率高、尤其在亚洲人群中,患者耐受性差,这限制了该方案在临床中的应用。

一、FOLFOXIRI 方案主要推荐应用

①既往未接受过系统性治疗的MSS/pMMR的不可切除局部晚期或转移性结直肠癌患者,且ECOG评分 0-1 分(≤70 周岁)或 0 分(71-75 周岁),推荐结直肠癌改良三药cmFOLFOXIRI方案联合贝伐珠单抗方案作为一线姑息治疗的选择。

②初始不可切除、但仅有肝或(和)肺转移或(和)可局部处理的淋巴结转移的MSS/pMMR 的转移性结直肠癌,且其ECOG体力状况评分0-1分(≤70周岁)或0分(71-75周岁),推荐cmFOLFOXIRI + 贝伐珠单抗方案作为转化治疗的选择。其中RAS/BRAF野生型左半结直肠癌患者推荐cmFOLFOXIRI+抗 EGFR 单抗(西妥昔单抗)方案作为转化治疗的选择。

③对于局部晚期(cT3-4或N2)直肠癌患者,且其ECOG体力状况评分0-1分(≤70周岁)或0分(71-75周岁),推荐 cmFOLFOXIRI 方案作为新辅助治疗的选择,通过强烈方案以达到肿瘤退缩的效果。

由于亚洲人群对比欧洲人群耐受性较差,在我国甚至整个亚洲区域,标准 FOLFOXIRI 方案在结直肠癌的临床应用中受到限制。

二、如何才能使患者获益最大,副反应最轻?

邓艳红教授团队基于中国人群特点、3个化疗药物的作用机制特点和前期研究数据,认为铂类是剂量依赖型药物,剂量不宜调整,而5⁃FU的范围较广取低值,伊立替康的毒性部分与5⁃FU重叠,因此,建议20%的剂量下调 ,形成了中国的改良三药cmFOLFOXIRI 方案,将原方案中的伊立替康由180 mg/m2 减少至 150-165 mg/m2,5⁃FU由3200mg/m2减少至2400-2800 mg/m2。

三、改良三药方案的用法与剂量

1.cmFOLFOXIRI 方案:奥沙利铂 85 mg/m2 静脉滴注>120 min,D1;伊立替康150-165 mg/m2静脉滴注 90min,D1;亚叶酸400 mg/m2 静脉滴注 120 min,D1;5⁃FU 2400-2 800mg/m2持续静脉滴注46-48 h;每2周重复。

  1. 靶向药物:贝伐珠单抗5 mg/kg,首次静脉滴注>90 min,之后静脉滴注 30-60 min,D1,每2周重复;西妥昔单抗500 mg/m2,首次静脉滴注>120 min,之后静脉滴注>60 min,D1,每2周重复。

中国改良版cmFOLFOXIRI化疗方案不良反应发生率均显著低于TRIBE、OLIVIA等研究报道,而在有效率方面相当,因此,中国改良版cmFOLFOXIRI方案是适合中国人群特征的。

四、不良反应管理

经剂量改良后,cmFOLFOXIRI 用于中国结直肠癌人群治疗的不良反应可控,安全性良好,其中常见的3级及以上不良事件主要包括中性粒细胞减少、腹泻和乏力。在使用三药联合方案前建议初始评估患者风险,对不良反应及时识别和处理。此外,伊立替康的活性形式为SN⁃38,肝和肠内的代谢酶UGT1A1可醛酸化SN⁃ 38 从而减少不良反应,临床上可在伊立替康化疗前检测UGT1A1,指导用药,根据不同的基因类型可以选择药物剂量减量或者停用。

五、需特别关注不良反应处理策略

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尽管剂量改良后,三药联合方案不良反应发生率可控,但仍较FOLFOX/FOLFIRI 两药方案明显增加,治疗期间应严密关注患者不良反应。根据患者上一治疗周期给药后不良反应的严重程度分级(NCI CTCAE 第5版)和持续时间进行相应药物的剂量调整。尤其要关注乏力、中性粒细胞减少、腹泻、肠梗阻、肠穿孔等不良事件。

六、常见不良反应剂量调整

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cmFOLFOXIRI通过减少伊立替康和5⁃FU的剂量,提高了中国人群的耐受性,适合在中国人群推广使用,以期最终改善中国患者的疗效。未来还需要更多研究将该方案应用得更加精准化和个体化,既提高疗效又避免过度治疗。

七、参考文献

《结直肠癌改良三药cmFOLFOXIRI方案临床应用中国专家共识 》

标签: 直肠癌

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