桥粒糖蛋白 4; DSG4

HGNC 批准的基因符号：DSG4

细胞遗传学位置：18q12.1 基因组坐标（GRCh38）：18:31,376,776-31,415,790（来自 NCBI）

桥粒是大多数上皮细胞中必不可少的粘附结构，它将一个细胞的中间丝网络与其相邻细胞连接起来，从而形成牢固的结合。桥粒的分子成分属于钙粘蛋白超家族（参见 114020）、plakin 家族（参见 125647）和犰狳重复蛋白家族（参见 602269）。桥粒钙粘蛋白是钙依赖性跨膜粘附分子，包含桥粒芯糖蛋白（参见 DSG1，125670）和桥粒胶蛋白（参见 125643）。

▼ 克隆和表达

Whittock 和 Bower（2003）在基因水平上鉴定并表征了一种与 desmoglein-1（DSG1）、-2（DSG2; 125671）和 -3（DSG3; 169615）具有同源性的新型人类桥粒芯糖蛋白 cDNA，并将其命名为 desmoglein-4（DSG4）。3.6 kb 人类 DSG4 cDNA 包含 3,120 bp 的开放解读码组，编码 1,040 个氨基酸的前体蛋白。预测的成熟蛋白包含 991 个氨基酸，分子量为 107,822 Da，pI 4.38。人 DSG4 蛋白与人 DSG1、DSG2 和 DSG3 分别具有 41%、37% 和 50% 的序列同一性。Whittock 和 Bower（2003）对多个组织 cDNA 样本使用 RT-PCR 证明 DSG4 在唾液腺、睾丸、前列腺和皮肤中具有非常特异性的组织表达。

Kljuic 等人通过在人桥粒芯糖蛋白基因簇内寻找小鼠 Dsg4 的同源物（2003）确定了 DSG4。预测的小鼠和人类 DSG4 蛋白具有 79% 的氨基酸一致性。Northern 印迹分析在所有测试的小鼠和人体组织中检测到 5 kb DSG4 转录物，并且在皮肤中高表达。人头皮切片的免疫荧光染色将 DSG4 定位于基底上表皮。原位杂交揭示了小鼠毛囊中 Dsg4 的表达。

▼ 基因结构

Whittock 和 Bower（2003）证明，人类 DSG4 基因由 16 个外显子组成，横跨约 37 kb 的基因组 DNA，位于 DSG1 和 DSG3 之间。

▼ 测绘

DSG4 基因位于染色体 18q12 上的桥粒芯糖蛋白基因复合体中（Whittock 和 Bower，2003）。

▼ 基因功能

Kljuic 等人（2003）表明 DSG4 是寻常型天疱疮的自身抗原（169610）。自然发生的突变小鼠表型的表征揭示了桥粒粘附的破坏和角质形成细胞行为的扰动。克尔尤克等人（2003）提供的证据表明 DSG4 是毛囊角质形成细胞粘附的关键介质，它协调从增殖到分化的转变。

Nagasaka 等人使用天疱疮和葡萄球菌烫伤皮肤综合征（SSSS）患者的血清（2004）发现天疱疮血清由于抗 DSG1 IgG 子集的交叉反应性而表现出 DSG4 反应性。没有专门与 DSG4 反应的 IgG 自身抗体，并且 DSG4/DSG1 交叉反应 IgG 没有明显的致病作用。DSG4 不会被在 SSSS 中诱发水泡的剥脱性毒素裂解。长坂等人（2004）表明 DSG4 可能发挥除粘附以外的作用，并且在未来研究天疱疮自身免疫机制时应考虑桥粒芯糖蛋白自身抗体的交叉反应性。

▼ 分子遗传学

局限性常染色体隐性少毛症

克尔尤克等人（2003）在来自 2 个患有局部常染色体隐性遗传性少毛症（LAH1; 607903）的巴基斯坦近亲家庭的受影响个体中，发现了 DSG4 基因（607892.0001）中相同的纯合 5-kb 缺失。

Wajid 等人在一个患有少毛症的巴基斯坦大近亲家庭的 6 名受影响成员中（2007）鉴定了 DSG4 基因中 1 bp 缺失的纯合性（607892.0002）。

念珠菌样常染色体隐性遗传性少毛症

Shimomura 等人在一名患有念珠菌样先天性少毛症（见 607903）的日本女孩中，已知导致念珠菌的 3 个角蛋白基因突变呈阴性（158000）（2006）鉴定了 DSG4 基因中错义突变和 1 bp 插入的复合杂合性（分别为 607892.0003 和 607892.0004）。

Schaffer 等人在 3 名患有念珠菌样先天性少毛症的伊拉克和伊朗犹太血统同胞中（2006）鉴定了 DSG4 基因中剪接位点和错义突变的复合杂合性（分别为 607892.0005 和 607892.0006）。

Zlotogorski 等人在 7 名患有念珠菌样先天性少毛症的伊拉克犹太患者中，定位到染色体 18q 上的基因簇（2006）对候选基因 DSG4 进行了测序，并鉴定了错义突变的纯合性（607892.0006）。随后，检测到 3 个额外突变的复合杂合性，包括伊朗血统患者中的剪接位点突变和 1-bp 缺失（分别为 607892.0005 和 607892.0007）以及摩洛哥血统患者中的无义突变（607892.0008）。

▼ 动物模型

克尔尤克等人（2003）确定 Dsg4 基因突变导致小鼠出现披针形毛发（lah）表型，该毛发对应到 18 号染色体。Lah/lah 幼崽的头部和颈部仅长出一些短而脆弱的毛发，这些毛发在几个月内消失。触毛短且异常，幼崽的皮肤增厚。相对于未受影响的同窝小鼠，突变的 lah/lah 小鼠没有表现出任何生长迟缓。lah 的第二个等位基因，称为 lahJ，是杰克逊实验室的自发突变。lahJ/lahJ 表型更为严重，因为幼崽无法长出任何正常的毛发并且完全缺乏触须。相反，lahJ/lahJ 幼崽身上覆盖着异常角质化的胡茬，使小鼠呈现出“桃色绒毛”的外观。

贾霍达等人（2004）在自然发生的 lah 大鼠突变体中发现了大鼠 Dsg4 基因的错义突变，该突变体具有显着的毛干缺陷。该突变导致 glu228 替换为 val（E228V）。这种谷氨酸在人、小鼠、犬和牛桥粒芯糖蛋白中是保守的。它是桥接相邻细胞之间粘附所需的 Dsg4 第二和第三胞外结构域的关键钙结合位点的一部分。

▼ 等位基因变异体（8 个选定示例）：

.0001 少毛症 6
DSG4、EX5-8DEL
在来自 2 个患有局部常染色体隐性遗传性少毛症（LAH1；607903）的巴基斯坦近亲血统的受影响个体中，Kljuic 等人（2003）在 DSG4 基因中发现了相同的纯合缺失。该缺失开始于外显子 5 上游 35 bp，结束于外显子 8 下游 289 bp。该突变产生框内缺失，导致预测的蛋白质缺失氨基酸 125 至 335。

.0002 少毛症 6
DSG4, 1-BP DEL, 87G
在患有少毛症的巴基斯坦大近亲家庭的 6 名受影响成员中（LAH1; 607903），Wajid 等人（2007）鉴定出 DSG4 基因外显子 3 中 1 bp 缺失（87delG）的纯合性，导致移码和下游 162 bp 处的过早终止密码子。预计所得 mRNA 转录物会因无义介导的 mRNA 衰减而降解。家族中的杂合子携带者不受影响。

.0003 少毛症 6
DSG4，SER192PRO
在一名患有念珠菌样先天性少毛症的日本女孩中（参见 607903），Shimomura 等人（2006）鉴定了 DSG4 基因外显子 6 中 574T-C 转变的复合杂合性，导致第二个细胞外钙粘蛋白重复序列（EC2）内高度保守的残基处出现 ser192 到 pro（S192P）的取代，并在外显子 13 中插入 1 bp（2039_2040insT; 607892.0004），从而导致移码和插入下游的过早终止密码子。她未受影响的母亲是错义突变杂合子，而她未受影响的父亲是插入杂合子。在 100 个对照中没有发现这两种突变。

.0004 少毛症 6
DSG4, 1-BP INS, 2039T
用于讨论 DSG4 基因（2039_2940insT）中的 1-bp 插入，该插入是由 Shimomura 等人在念珠菌样先天性少毛症患者（参见 607903）中以复合杂合状态发现的（2006），参见 607892.0003。

.0005 少毛症 6
DSG4、IVS3、GT、+1
在伊拉克和伊朗犹太血统的 3 名同胞中患有念珠菌样先天性少毛症（见 607903），Schaffer 等人（2006）鉴定了 DSG4 基因内含子 3 的 5 素供体剪接位点中 216+1G-T 颠换的复合杂合性，将不变的 GT 二核苷酸更改为 TT，并预测会严重破坏剪接位点识别，以及错义突变（P267R; 607892.0006）。未受影响的父母均具有 1 个突变杂合子，而在 42 个不相关的对照个体中未发现这种突变。

Zlotogorski 等人在来自伊拉克和伊朗血统的 2 个患有念珠菌样先天性少毛症的犹太家庭的受影响个体中（2006）鉴定了 DSG4 基因中 216+1G-T 和 P267R 突变的复合杂合性。在来自伊朗犹太家庭的一对类似受影响的兄弟姐妹中，他们发现了 216+1G-T 的复合杂合性和 DSG4（607892.0007）中的 1 bp 缺失。在 100 个伊朗对照中未发现剪接位点突变。

.0006 少毛症 6
DSG4，PRO267ARG
在 3 名伊拉克和伊朗犹太后裔同胞中，患有念珠菌样先天性少毛症（见 607903），Schaffer 等人（2006）鉴定了错义突变和剪接位点突变的复合杂合性（607892.0005）。父系等位基因在 DSG4 基因的外显子 7 中携带 800C-G 颠换，导致在相对于 DSG4 细胞外钙粘蛋白 EC2-EC3 结构域界面内保守的钙结合袋的关键位置的高度保守残基处 pro267 到 arg（P267R）取代。未受影响的父母均具有 1 个突变杂合子，而在 42 个不相关的对照个体中未发现这种突变。

在来自 6 个患有念珠菌样先天性少毛症的伊拉克犹太家庭的受影响个体中，Zlotogorski 等人（2006）鉴定了 DSG4 基因中 P267R 突变的纯合性。在来自伊拉克和伊朗犹太血统的 2 个家庭的类似受影响个体中，他们鉴定出了 P276R 的复合杂合性和 DSG4 中的剪接位点突变（607892.0005），并且在来自伊拉克和摩洛哥犹太血统的 2 个家庭的受影响个体中，他们鉴定了 P276R 的复合杂合性和 DSG4 中的无义突变（607892.0008）。在 100 名伊拉克犹太人对照中，有 4 名检测到 P267R 突变，确定该人群的携带率为 1:25，但在其他种族群体的 100 名对照中未发现 P267R 突变。

.0007 多毛症 6
DSG4, 1-BP DEL, 763T
来自伊朗犹太家庭的一对患有念珠菌样少毛症（见 607903）的兄弟姐妹，Zlotogorski 等人（2006）鉴定了 DSG4 基因中 1-bp del（763delT）和剪接位点突变（607892.0005）的复合杂合性。763delT 突变在 100 名伊朗犹太人对照中的 1 名中被发现，确定该人群中的携带率为 1:100。

.0008 少毛症 6
DSG4，ARG289TER
在来自伊拉克和摩洛哥血统的 2 个犹太家庭的受影响个体中，患有念珠菌样少毛症（见 607903），Zlotogorski 等人（2006）鉴定了 DSG4 基因中 arg289-to-ter（R289X）取代和 P267R 错义突变（607892.0006）的复合杂合性。R289X 突变在 100 名摩洛哥犹太人对照中的 1 名中被发现，确定该人群中的携带率为 1:100。