醛脱氢酶 6 家族，成员 A1; ALDH6A1

丙二酸甲酯半醛脱氢酶；MMSDH

HGNC 批准的基因符号：ALDH6A1

细胞遗传学位置：14q24.3 基因组坐标（GRCh38）：14:74,056,846-74,084,452（来自 NCBI）

▼ 描述

ALDH6A1 基因编码甲基丙二酸半醛脱氢酶（MMSDH; EC 1.2.1.27），这种酶可催化丙二酸和甲基丙二酸半醛不可逆氧化脱羧，分别生成乙酰辅酶 A 和丙酰辅酶 A。该活性是缬氨酸和嘧啶分解代谢途径的一部分。MMSDH 是已知唯一需要 CoA 的醛脱氢酶（Kedishvili 等人总结，1992）。

▼ 克隆和表达

Kedishvili 等人（1992）使用 MMSDH 蛋白质序列信息筛选大鼠和人肝脏 cDNA 文库。全长大鼠cDNA编码535个氨基酸的多肽，其中前32个残基是线粒体进入序列。部分人cDNA编码的多肽序列与大鼠蛋白序列有97.7％的同一性。Northern印迹分析显示在多种大鼠组织中表达，其中肾脏和肝脏中的表达水平最高。

钱布利斯等人（2000）从人肝脏 cDNA 文库中分离出编码全长 MMSDH 转录物的 cDNA。他们鉴定了 33 个氨基酸的前导序列，并确定成熟的 MMSDH 蛋白含有 502 个氨基酸，估计分子量为 54,386 Da。全长 MMSDH 蛋白与大鼠 MMSDH 蛋白有 97% 的同一性。

▼ 基因结构

通过基因组序列分析，Chambliss 等人（2000）发现MMSDH基因含有12个外显子。

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通过电子 PCR 进行绘图，Chambliss 等人（2000）将 MMSDH 基因定位到 14q24.3，位于标记 D14S71 和 D14S986 之间。

▼ 分子遗传学

Pollitt 等人报道了一名甲基丙二酸半醛脱氢酶缺乏症患者（MMSDHD; 614105）（1985）和格雷等人（1987），Chambliss 等人（2000）鉴定出 MMSDH 基因中的纯合突变（603178.0001）。

Sass 等人在 2 名不相关的 MMSDHD 患者中（2012）鉴定了 ALDH6A1 基因的纯合突变（S262Y, 603178.0002 和 P62S, 603178.0003）。没有进行变体的功能研究。

Marcadier 等人在一名 MMSDHD 患者中（2013）鉴定了 ALDH6A1 基因中的复合杂合错义突变（Y172H, 603178.0004 和 R535C, 603178.0005）。通过全外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离。与对照组相比，患者成纤维细胞的 ALDH6A1 活性降低，但尚未对变异体进行直接功能研究。

Dobrowolski 等人对 MMSDHD 患者的 ALDH6A1 基因进行测序（2020）鉴定了 ALDH6A1 基因中的纯合错义突变（P421S; 603178.0006）。与对照组相比，患者成纤维细胞的 MMSDH 蛋白表达减少。

▼ 等位基因变体（6 个选定示例）：

.0001 甲基丙二酸半醛脱氢酶缺乏症
ALDH6A1、GLY446ARG（rs72552258）
在 Pollitt 等人之前描述的甲基丙二酸半醛脱氢酶缺乏症（MMSDHD; 614105）患者中（1985）和格雷等人（1987），Chambliss 等人（2000）鉴定了 MMSDH 基因中的纯合 1336G-A 转变，导致 gly446 到 arg（G446R）的取代。母亲的突变是杂合的，但父亲无法进行检测。该患者很可能是近亲结婚的产物。钱布利斯等人（2000）指出，gly446 在人类、大鼠、牛和细菌的 MMSDH 中是保守的。

.0002 甲基丙二酸半醛脱氢酶缺乏症
ALDH6A1、SER262TYR
欧洲血统的近亲父母所生的儿童患有甲基丙二酸半醛脱氢酶缺乏症（MMSDHD; 614105），Sass 等人（2012）鉴定了 ALDH6A1 基因外显子 7 中的纯合 c.785C-A 颠换，导致高度保守残基处的 ser262 至 tyr（S262Y）取代。未受影响的母亲的突变是杂合的，在 210 条对照染色体中未发现这种突变；无法获得父亲 DNA。没有对该变体进行功能研究。

.0003 甲基丙二酸半醛脱氢酶缺乏症
ALDH6A1、PRO62SER
一名由巴基斯坦近亲结婚生的儿童患有甲基丙二酸半醛脱氢酶缺乏症（MMSDHD; 614105），Sass 等人（2012）在 ALDH6A1 基因的外显子 3 中鉴定出纯合 c.184C-T 转换，导致高度保守残基处的 pro62 到 Ser（P62S）取代。亲本 DNA 无法用于分离分析。该突变并未在 160 名巴基斯坦对照染色体中发现，但在 210 条欧洲血统对照染色体中的 1 条中被发现。没有对该变体进行功能研究。该患者最初由 Shield 等人报道（2001）。

.0004 丙二酸甲酯半醛脱氢酶缺乏症
ALDH6A1、TYR172HIS
Marcadier 等人在一名患有甲基丙二酸半醛脱氢酶缺乏症（MMSDHD; 614105）的 3 岁女孩中（2013）鉴定了 ALDH6A1 基因中的复合杂合突变：外显子 6 中的 c.514T-C 转换（c.514T-C，NM_005589），导致 tyr172-to-his（Y172H）取代，以及外显子 12 中的 c.1603C-T 转换，导致 arg535-to-cys（R535C； 603178.0005）替代。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。两种突变都影响高度保守的残基。在 1000 个基因组计划数据库或 540 个内部对照外显子组中均未发现这两种突变。在外显子组变异服务器数据库中未发现Y172H突变，而在外显子组变异服务器数据库中曾以杂合状态发现R535C突变。

.0005 甲基丙二酸半醛脱氢酶缺乏症
ALDH6A1，ARG535CYS
用于讨论 ALDH6A1 基因中的 c.1603C-T 转换（c.1603C-T，NM_005589），导致 arg535 至 cys（R535C）取代，该取代在复合杂合状态中发现一名患有甲基丙二酸半醛脱氢酶缺乏症的女孩（MMSDHD; 614105），作者：Marcadier 等人（2013），参见 603178.0004。

.0006 甲基丙二酸半醛脱氢酶缺乏症
ALDH6A1，PRO421SER Dobrowolski 等人
通过对非近亲东非父母所生的患有甲基丙二酸半醛脱氢酶缺乏症（MMSDHD; 614105）的女婴的 ALDH6A1 基因进行测序，发现了这一点（2020）鉴定了一个纯合的 c.1261C-T 转变，导致 pro421 到 Ser（P421S）的取代。患者成纤维细胞几乎不表达 MMSDH 蛋白。