心肌病，家族性肥厚型 27; CMH27

CMH27 是一种严重的早发性心肌病，具有扩张型和肥厚型疾病的形态学特征，其特征是双心室受累和肥厚分布不典型。杂合子患心肌病的风险增加（Almomani 等，2016）。

有关肥厚型心肌病的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参见 CMH1（192600）。

1 个家族中还报道了一种寡基因形式的肥厚型心肌病，涉及 ALPK3、TTN（188840）和 MYL3（160790）基因的杂合突变。

▼ 临床特征

阿尔莫马尼等人（2016）研究了 3 个患有小儿心肌病的家庭。A家系先证者为荷兰籍六代表兄弟所生男婴，左心室严重扩张，双心室收缩力明显减退，二尖瓣、三尖瓣关闭不全，5天后死于进行性心力衰竭。尸检显示严重心脏扩大并伴有双心室扩张；显微镜下可见心内膜下弹力纤维增生症，两心室均无脂肪替代，弹性蛋白纤维碎片，间质粘液样变性。免疫组织化学显示闰盘处不存在桥粒蛋白斑球蛋白（JUP; 173325）和桥粒斑蛋白（DSP; 125647）。在 B 家庭中，有 3 名受影响的兄弟姐妹，其父母是摩洛哥人。第一个受影响的同胞死于子宫内，患有全身性胎儿水肿和心脏扩大且收缩力减弱。在第二位受影响的同胞中，20 周和 26 周时的产前超声显示心脏增大，收缩力减弱，心肌增厚，外观呈海绵状，三尖瓣关闭不全；30周时，胎儿出现明显积水，女婴出生后2小时因严重心脏肥大和双心室扩张而死亡。尸检显微镜检查显示心肌细胞局灶性肥大和广泛的心内膜下弹力纤维增生，无脂肪浸润，但无心肌细胞紊乱。第三位受影响的兄弟姐妹有一个未受影响的异卵双胞胎姐妹；双胞胎在产前超声检查中均未显示异常，但出生后 4 天的超声心动图显示，其中 1 名双胞胎患有严重的同心心脏肥大。她的病情保持稳定，10岁时检查显示室间隔和左心室后壁厚度增加，伴有双心室舒张功能障碍；有复极异常，但无室性心律失常。在C家族中，先证者是一名土耳其近亲父母所生的男孩，他在4岁时被诊断患有严重肥厚性心肌病（CMH），随后病情进展缓慢。7 岁时，他经历了心脏骤停并接受了植入式心脏复律除颤器（ICD），此后经历了几次适当的 ICD 电击。11岁时检查显示左心室严重向心肥厚，右心室中度肥厚，和复极异常。他的父亲和叔叔分别在 27 岁和 29 岁时被诊断出患有 CMH；影像学显示左心室向心肥厚伴间隔受累，右心室肥厚。他的无症状母亲接受了超声心动图检查，未发现异常。

费兰等人（2016）报道了一位来自巴基斯坦近亲血统的表兄弟姐妹，他们在婴儿期就出现左心室扩张，并在几个月内进展为 CMH。女性先证者的心电图显示 QT 间期延长、下外侧 ST 压低、双房扩大和心室电压大，与左心室肥厚一致。超声心动图和心脏 MRI 显示肥厚型心肌病，伴有左心室游离壁和室间隔增厚；没有左心室致密化不全或纤维化的证据。她在 18 岁时接受了 ICD 植入。两名受影响的个体还表现出多发性翼状胬肉和骨骼肌发育不良。作者指出，Almomani 等人描述的患者。

卡格拉扬等人（2017）描述了一名 2.5 岁的土耳其男孩，他在子宫内被诊断患有扩张型心肌病，出生后进展为肥厚型心肌病。他还表现出轻微的面部畸形，耳朵位置低，上颚高拱。他的无症状父母不知道是近亲关系，但来自同一个小村庄，超声心动图结果正常。在之前的一次妊娠中，一名男性胎儿在妊娠 30 周时因心脏异常而死亡。

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Almomani 等人在 2 个患有小儿心肌病的家庭（家庭 A 和 B）中进行了绘图（2016）进行了纯合性作图，并在染色体 15q25 上鉴定了一个 3.1 Mb 的纯合性区域，该区域在两个家族中受影响的个体之间重叠。

在一个患有儿童心肌病的巴基斯坦近亲家系中，Phelan 等人最初表现为 CMD，但进展为 CMH（2016）进行了连锁分析，并在染色体 15q25.1-q26.1 处鉴定了一个接近全基因组显着性（lod = 2.9）的单一连锁区域。

▼ 分子遗传学

Almomani 等人通过对 2 个患有严重早发性心肌病的不相关家族进行外显子组测序，定位到染色体 15q25（2016）鉴定了与疾病分离的 ALPK3 基因突变的纯合性：来自摩洛哥家族（B 家族）的 3 个受影响同胞中的无义突变（R1261X；617608.0001），以及荷兰先证者（A 家族）中的剪接位点突变（617608.0002）。对 46 个已知心肌病相关基因的分析显示，摩洛哥家族中没有其他致病变异。对 60 名患有儿童期发病的 CMH 或扩张型心肌病（CMD）先证者进行的 ALPK3 基因桑格测序显示，一名患有 CMH 的土耳其男孩（C 家族）为无义突变纯合子（W1765X; 617608.0003）。他的父亲和叔叔，两人均在三十岁时患上 CMH，且 48 个已知心肌病基因突变呈阴性，并且是 ALPK3 中 W1765X 突变的杂合子；他未受影响的母亲也是 W1765X 杂合子。作者建议，ALPK3 突变携带者患心肌病的风险增加，应考虑定期筛查。

在来自巴基斯坦谱系的先证者中，CMH 对应到染色体 15q25.1-q26.1，Phelan 等人（2016）进行了全外显子组测序，并鉴定了 ALPK3 基因无义突变的纯合性（W1264X; 617608.0004）。桑格测序证实，受影响的表兄弟姐妹中的突变是纯合的，而他们的父母中的突变是杂合的。在 200 多个内部外显子组或公共变异数据库中均未发现该突变。受影响的个体在婴儿期患有 CMD，并在几个月内进展为 CMH，还表现出先天性翼状胬肉。作者认为翼状胬肉可能是由骨骼肌发育或功能受损引起的，因此有可能扩大 ALPK3 相关表型。

Caglayan 等人在一名在子宫内被诊断患有 CMD 并在出生后进展为 CMH 的土耳其男孩中（2017）进行了全外显子组测序，并鉴定了 ALPK3 基因中 1 bp 缺失（c.2018delC）的纯合性，而他未受影响的父母是杂合子。作者指出，在另外 6 个基因中也检测到了与疾病分离的纯合变异。

寡原性

Li 等人在一位母亲和 2 名孩子中，在 5 至 70 岁的时候被诊断出患有 CMH（2017）进行了全外显子组测序，发现 139 个基因的 145 个致病性变异存在共享杂合性，其中包括 2 个心肌病相关基因 TTN（188840）和 ALPK3（617608）。与母亲的轻度表型相反，兄弟姐妹有严重的 CMH 表型，伴有左心室流出道梗阻；他们还具有致病性 MYL2 变异 A13T（160781.0001）的杂合性，而他们的母亲中不存在这种杂合性。他们的父亲仅携带 MYL2 变异，因严重主动脉瓣狭窄而患有轻度左心室肥厚，但在瓣膜置换术和单支冠状动脉搭桥手术后症状得到缓解。其中一名同胞有一个无症状的 7 岁儿子，他也携带所有 3 种变异，但心电图和超声心动图正常。作者认为，CMH 的一个子集可能是寡基因的，由多种致病变异引起，这些变异与表型不完全共分离。