动力结合蛋白; DNMBP

TUBA
KIAA1010

HGNC 批准的基因符号：DNMBP

细胞遗传学位置：10q24.2 基因组坐标（GRCh38）：10:99,875,570-100,009,947（来自 NCBI）

▼ 描述

DNMBP 属于鸟嘌呤核苷酸交换因子 DBL（311030）家族，在细胞连接的调节中发挥作用（Otani et al., 2006）。

▼ 克隆和表达

Nagase 等人通过对从大小分级的脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序，（1999）克隆了DNMBP，他们将其命名为KIAA1010。该转录物在其 3-prime UTR 中包含一个重复元件，并且推导的蛋白质包含表明它是鸟嘌呤核苷酸调节蛋白的基序。RT-PCR ELISA 检测到在卵巢、睾丸、肝脏和肺中中等表达，在所有其他检查组织中低表达。在所检查的所有特定脑区域中表达较低，在脊髓中表达中等。

Salazar 等人使用部分 KIAA1010 序列进行肌肉和大脑 cDNA 文库的 5-prime RACE（2003）获得了编码 DNMBP 的全长 cDNA，他们将其称为 Tuba，符合以乐器命名大突触蛋白的传统。推导的 1,577 个氨基酸蛋白质的计算分子量为 178 kD。它具有 4 个 N 端 SH3 结构域，随后是富含脯氨酸的区域、卷曲螺旋结构域、DBL 同源（DH）结构域、BIN（参见 601248）/两性蛋白（参见 600418）/Rvs（BAR）结构域和 2 个 C 端 SH3 结构域。Northern 印迹分析检测到所有检查组织中 7.3-和 6.0-kb 转录物的可变表达。小鼠组织表达了一个额外的较小转录本。大鼠脑冷冻切片的免疫组织化学分析揭示了 Dnmbp 与神经元核周和树突中的突触标记物的共定位。此外，Dnmbp 与神经元细胞体中的高尔基复合体一起定位。

安萨尔等人（2018）报告称，眼睛基因发现集成系统工具（ISyTE）数据库显示 DMBP 基因在晶状体中富集表达。

▼

通过辐射混合分析进行绘图，Nagase 等人（1999）将 DMBP 基因定位到 10 号染色体。

萨拉查等人（2003）指出小鼠 Dnmbp 基因定位于 19 号染色体。

▼ 基因功能

Salazar 等人（2003）发现 Tuba 的分离 N 末端 SH3 结构域与大鼠脑提取物和中国仓鼠卵巢细胞中的 dynamin-1（DNM1; 602377）相互作用。Tuba 的 C 端 SH3 结构域结合大鼠脑提取物中的多种肌节蛋白调节蛋白，包括 N-Wasp（WASL; 605056）、Wire（WIPF2; 609692）、Wave1（WASF1; 605035）和 Mena（ENAH; 609061），并促进小鼠神经元细胞系中 F-肌节蛋白（参见 102610）的募集。Tuba 的分离 DH 结构域与 Cdc42（116952）表现出浓度依赖性鸟苷酸交换活性，但与 Rho（ARHA; 165390）或 Rac（602048）则不然。

大谷等人（2006）表明，Tuba 通过与 ZO1（TJP1；601009）的相互作用，集中在人结肠癌细胞系细胞连接的最顶端区域。RNA 干扰（RNAi）介导的 Tuba 损耗改变了细胞连接的几何结构，导致外观弯曲且松弛。在亚细胞水平，Tuba 失活改变了连接 F-肌节蛋白和 E-钙粘蛋白（CDH1；192090）的组装。在钙开关实验中，Tuba RNAi 还阻碍了细胞连接的形成。CDC42 活性的抑制或 N-WASP（CDC42 的效应子）的消耗模拟了 Tuba 消耗的效果。相反，显性活性 CDC42 或 N-WASP 的过度表达增强了 Tuba 耗尽细胞中的连接形成。大谷等人。

▼ 分子遗传学

Ansar 等人在来自 3 个不相关的近亲巴基斯坦家庭的 12 名患有婴儿或幼儿白内障的个体中（CTRCT48; 618415）（2018）鉴定了 DNMBP 基因（611282.0001-611282.0003）中截短突变的纯合性，这些突变与疾病分离，并且在本地对照或 gnomAD 数据库中未发现。

▼ 动物模型

在 RNAi 介导的果蝇 DMBP 基因直系同源物敲除后，Sif、Ansar 等人（2018）分析了蝇蛹发育 45 小时时的眼睛，观察到一些分泌晶状体的色素细胞畸形或丢失。此外，一些刚毛细胞的位置异常或缺失，光感受器和视锥细胞之间的连接异常。这些缺陷与外眼微妙但明显的粗糙度有关。年轻突变果蝇的视网膜电图（ERG）显示，ERG 振幅降低至对照振幅的大约一半。然而，开关瞬变并未受到影响，这表明果蝇仍然能够看到东西，但视觉输入较少。作者得出结论，Sif 是眼睛发育所必需的，并且很可能影响角膜晶状体形成细胞。

▼ 等位基因变异体（3 个选定示例）：

.0001 CATARACT 48
DNMBP、ARG271TER
在患有婴儿或幼儿白内障的巴基斯坦近亲家庭（F385）的 9 名受影响成员中（CTRCT48；618415），Ansar 等人（2018）鉴定了 DNMBP 基因中 c.811C-T 转换（c.811C-T, NM_015221）的纯合性，导致 arg271 到 ter（R271X）取代。该突变在家族中随疾病分离，在 240 个当地对照或 gnomAD 数据库中均未发现。

.0002 CATARACT 48
DNMBP、2-BP DEL、NT2947
来自巴基斯坦近亲家庭（F372）的 2 名患有早期儿童白内障的姐妹（CTRCT48；618415），Ansar 等人（2018）鉴定了 DNMBP 基因中 2 bp 缺失（c.2947_2948del, NM_015221）的纯合性，导致移码，预计会导致 asp983 到 ter（D983X）的替换。该突变在家族中随疾病分离，在 240 个当地对照或 gnomAD 数据库中均未发现。

.0003 CATARACT 48
DNMBP, 4-BP DEL, 2852CCAA
Ansar 等人发现一名来自巴基斯坦近亲家庭（F3）的 4 岁女孩患有儿童早期白内障（CTRCT48; 618415）（2018）鉴定出 DNMBP 基因中 4 bp 缺失（c.2852_2855delCCAA, NM_015221）的纯合性，导致移码，预计会导致提前终止密码子（Thr951MetfsTer41）。据报道，她的外祖母也受到了影响，但父母和其他家庭成员无法参加研究。