谷胱甘肽过氧化物酶 8; GPX8

HGNC 批准的基因符号:GPX8

细胞遗传学位置:5q11.2 基因组坐标(GRCh38):5:55,160,154-55,167,296(来自 NCBI)

▼ 描述

ERO1-α(ERO1L; 615435) 是一种内质网(ER) 驻留蛋白,可通过二硫键穿梭酶蛋白二硫键异构酶(PDI; 参见 176790) 将二硫键引入新生蛋白中。每形成一个二硫化物,该反应就会生成 1 个过氧化氢(H2O2) 分子。GPX8 是一种 PDI 过氧化物酶,可降低 ER 中的 H2O2 含量和氧化应激(Nguyen 等人,2011;Ramming 等人,2014)。

▼ 克隆和表达

通过在数据库中搜索具有 KDEL 样 ER 检索基序的蛋白质,Nguyen 等人(2011) 鉴定了 GPX8。推导的 209 个氨基酸的 GPX8 蛋白具有一个短的 N 端胞质区域,随后是一个跨膜结构域、一个面向 ER 腔的推定催化结构域和一个 C 端 KEDL ER 修复基序。GPX8 具有催化半胱氨酸(cys79),但缺乏四聚化所需的环和谷胱甘肽特异性所需的残基。数据库分析表明 GPX8 广泛低水平表达。表位标记的 GPX8 在转染的 HeLa 细胞的 ER 中表达。

拉姆明等人(2014) 发现 GPX8 与来自 HEK293 细胞的粗 ER 共分离。

▼ 基因功能

Nguyen 等人使用纯化的可溶形式的重组人 GPX7(615784) 和 GPX8(2011) 发现这两种酶在体外均表现出较低的谷胱甘肽氧化酶活性。然而,两者都在H2O2存在下催化PDI的氧化,并且氧化的PDI催化谷胱甘肽氧化成谷胱甘肽二硫化物。其他 PDI 家族成员,包括 ERp72(PDIA4) 和 ERp46(TXNDC5; 616412),在 GPX7 或 GPX8 存在时也表现出较高的活性。GPX7 和 GPX8 的光谱分析表明该反应涉及活性位点半胱氨酸磺酸的形成。添加 GPX7 或 GPX8 增加了 PDI 催化活性,将变性蛋白质重折叠为具有 3 个二硫键的功能蛋白质。双分子荧光互补显示GPX7和GPX8与ER中的ERO1-α相互作用。ERO1-α 的耗氧速率呈线性且与 PDI 相关,并且包含 GPX7 或 GPX8 会增加 ERO1-α 的耗氧速率。阮等人(2011) 得出结论,GPX7 和 GPX8 是 PDI 过氧化物酶,可增加 ERO1-α 蛋白质氧化折叠的速率,同时将 H2O2 供给生产性二硫键。

拉姆明等人(2014) 发现 ER 应激上调 HEK293 细胞中 GPX8 mRNA 的表达。通过短干扰 RNA(siRNA) 敲低 GPX8 会引起 ER 应激,并导致 H2O2 从粗糙的 ER 中泄漏。

博塞洛-特拉文等人(2015) 发现 HIF1-α(HIF1A; 603348) 和 HIF2-α(EPAS1; 603349) 通过 GPX8 启动子中的缺氧反应元件诱导 HeLa 细胞中 GPX8 的表达。通过 siRNA 沉默 HIF2-α,但不沉默 HIF1-α,消除了 GPX8 启动子的报告活性。FGF(参见 131220)通过 HIF 升高 GPX8 表达,敲低 GPX8 会增加 FGF 或胰岛素(INS; 176730) 依赖性 ERK1(MAPK3 601795)/ERK2(MAPK1 176948) 磷酸化和胰岛素依赖性 AKT(参见 164730) 磷酸化。博塞洛-特拉文等人(2015) 得出结论,GPX8 在氧化折叠和信号传导中具有双重作用。

▼ 基因结构

Bosello-Travain 等人(2015) 在 GPX8 基因启动子区域鉴定出 2 个缺氧反应元件。

▼ Mapping

Hartz(2016) 根据 GPX8 序列(GenBank AK074216) 与基因组序列(GRCh38) 的比对,将 GPX8 基因对应到染色体 5q11.2。