玻璃体视网膜病变、新生血管炎症; VRNI

增殖性玻璃体视网膜病变；PVR
玻璃体视网膜病变、新生血管炎症、常染色体显性遗传；ADNIV

▼ 描述

常染色体显性新生血管炎性玻璃体视网膜病变是一种致盲性疾病，与色素性视网膜炎（参见 268000）、葡萄膜炎和增殖性糖尿病视网膜病变（参见 603933）具有一些共同的临床特征。特征包括明显的眼部炎症；血管脱落、大斑色素沉着过度以及周边和后部视网膜新生血管形成；玻璃体出血; 和视网膜脱离（Sheffield 等人的总结，1992）。

▼ 临床特征

贝内特等人（1990）研究了北欧血统的一个 6 代大家族，孤立出常染色体显性遗传性炎症性眼病。有 28 名受影响个体，每一代都存在这种情况，并且至少有 1 例记录在案的男性之间的遗传。出现症状的最小年龄为 16 岁；大多数受影响的人直到三四岁才出现症状。疾病的最初迹象包括玻璃体细胞、最小的远外周小动脉闭合和色素沉着，以及视网膜电图（ERG）的 b 波选择性减少。中年时，前部和后部炎症更明显，进行性血管闭合伴远周视网膜或视盘新生血管形成，玻璃体出血，牵引性视网膜脱离，后极和中周荧光素渗漏，黄斑囊样水肿发生。到60岁时，观察到白内障、明显进行性新生血管形成和牵拉性视网膜脱离，并出现眼前节新生血管形成。黄斑囊样水肿、玻璃体出血、牵引性视网膜脱离和新生血管性青光眼导致一些患者严重视力丧失。ERG 在疾病晚期消失。

马哈詹等人（2012）研究了分离常染色体显性新生血管炎性玻璃体视网膜病变的 2 个家族，并指出其表型与 Bennett 等人描述的家谱中描述的表型非常相似（1990）。受影响的成员表现出非感染性葡萄膜炎、视网膜电图早期b波消失、色素性视网膜变性、黄斑囊样水肿、视网膜和虹膜新生血管、玻璃体出血、视网膜前膜形成、增殖性玻璃体视网膜病变、视网膜脱离、白内障、新生血管性青光眼，最终出现肺痨和完全失明。两个家系均符合常染色体显性遗传，具有完全外显率。

▼

谢菲尔德地图绘制等（1992）建立了 VRNI 与对应到 11q13 的标记的紧密联系。在单个大谱系中，与最接近的标记 D11S527 的连锁分析表明，在没有重组体的情况下，最大对数为 6.29。斯通等人（1992）报道说，他们在这个谱系中发现了 34 个受影响的成员，在疾病表型和 D11S527 之间没有发现重组体，并且多点分析产生了以该标记为中心的最大 lod 得分 11.9。另一种遗传性视网膜营养不良，最佳黄斑营养不良（VMD; 153700），也对应到 11q13。然而，谢菲尔德等人（1992）指出这两种疾病似乎相距至少 10 cM。

马哈詹等人（2012）对 2 个不相关的家族进行基因分型，孤立常染色体显性新生血管炎性玻璃体视网膜病变，并证实与 11q13 基因座的连锁。单倍型分析表明，其中 1 个家族（ADNIV-2）与 Bennett 等人描述的原始家族（ADNIV-1）之间存在祖先关系（1990）。其中 1 个家族（ADNIV-3）中的重组事件将 D11S4139 和 D11S1789 之间的临界间隔缩小至 6.5 Mb；ADNIV-1 和 ADNIV-3 的高分辨率 SNP 基因分型进一步将 SNP rs879380 和 D11S1789 之间的间隔缩短至 6 Mb。

▼ 发病机制

增殖性玻璃体视网膜病变的特征是视网膜上和视网膜下纤维细胞膜的发育，其中含有改良的视网膜色素上皮（RPE）细胞等。普里格林格等人（2003）发现组织转谷氨酰胺酶（190196）在增殖性玻璃体视网膜病变膜中存在且具有功能活性。组织转谷氨酰胺酶的量和活性似乎与 RPE 细胞的分化状态及其 TGFB2（190220）的刺激有关，TGFB2 是一种已知在增殖性玻璃体视网膜病变的玻璃体中增加的生长因子。

▼ 分子遗传学

Mahajan 等人（2012）对患有常染色体显性新生血管炎性玻璃体视网膜病变的家族进行了全外显子组测序，最初由 Bennett 等人报道（1990）（ADNIV-1）并鉴定了 CAPN5 基因（R243L; 602537.0001）中的杂合错义突变，该突变与疾病完全分离。对另外 2 个 ADNIV 家族中的 CAPN5 进行测序显示，受影响的 ADNIV-2 家族成员携带相同的杂合 R243L 突变，而来自 ADNIV-3 家族的受影响个体则具有相邻错义突变的杂合性（L244P；602537.0002）。这些突变在每个家族中随疾病而分离，并且在 272 个种族匹配的对照或 dbSNP 或 1000 基因组计划数据库中未发现。

▼ 动物模型

Saika 等人（2007）确定了 Smad7（602932）基因转移在预防视网膜色素上皮纤维化反应中的作用，纤维化反应是小鼠视网膜脱离后增殖性玻璃体视网膜病变的主要原因。在视网膜脱离诱导的增殖性玻璃体视网膜病变小鼠模型中，Smad7 基因转移抑制 ARPE19 细胞中的 TGFB2/Smad 信号传导以及 I 型胶原和 TGFB1 的表达，但对其基础水平没有影响。体内 Smad7 过度表达导致 Smad2/3 信号抑制以及视网膜色素上皮对上皮间质转化的纤维化反应。赛卡等人（2007）得出结论，Smad7 基因转移在体外和体内抑制了视网膜色素上皮细胞对 TGFB2 的纤维化反应。

沃特等人（2015）产生了仅在视网膜中表达人 CAPN5（R243L）的转基因小鼠，并观察到与人 VRNI 和葡萄膜炎一致的临床、组织学和分子表型。转基因小鼠的眼底显示出增强的自发荧光和色素变化，表明反应性视网膜色素上皮细胞和光感受器变性。突变小鼠眼睛的视网膜电图显示 b 波选择性丢失，表明视网膜内信号传导缺陷。对突变小鼠眼睛的组织学分析显示蛋白质从扩张的血管外渗到前房和玻璃体、玻璃体炎症、玻璃体和视网膜纤维化以及视网膜变性。对 hCAPN5（R243L）小鼠视网膜中基因表达变化的分析表明，几个标记物上调，包括 Toll 样受体途径的成员、趋化因子和细胞因子，表明先天性和适应性免疫反应。Wert 等人注意到许多形式的葡萄膜炎都具有 VRNI 的表型特征（2015）表明该小鼠模型可能对 VRNI 和葡萄膜炎患者具有治疗测试用途。