脊髓小脑性共济失调，常染色体隐性遗传 12； SCAR12

• 脊髓小脑共济失调伴智力低下和癫痫

▼ 说明

常染色体隐性遗传性脊髓小脑性共济失调 12 是一种神经系统疾病，其特征是婴儿期出现全身性癫痫发作、精神运动发育迟缓并伴有智力迟钝和小脑性共济失调。 有些患者还可能表现出痉挛（Mallaret 等人，2014 年总结）。

▼ 临床特征

格里巴等人（2007） 报道了 4 名同胞，其父母为沙特阿拉伯近亲，在儿童早期出现小脑性共济失调，并伴有全身性癫痫发作和精神运动发育迟缓。 癫痫发作发生在 9 至 12 个月之间。 所有的人在学会行走时都表现出步态共济失调，并延迟到2至3岁时才出现。 其他特征包括上肢和下肢共济失调、构音障碍、凝视诱发眼球震颤和学习困难。 2例患者的头颅MRI显示轻度小脑萎缩。

马拉雷特等人（2014） 报告了 2 名同胞，其父母为以色列巴勒斯坦近亲，在生命的头 2 年内出现全身性强直阵挛性癫痫发作。 他们还存在智力低下、共济失调和明显的上运动神经元体征，伴有腿部痉挛和足底伸肌反应。

▼ 遗传

Gribaa 等人报道的脊髓小脑共济失调在家族中的遗传模式（2007） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 测绘

Gribaa 等人通过对患有复杂常染色体隐性遗传脊髓小脑共济失调的沙特阿拉伯家族进行全基因组连锁分析（2007） 发现标记 D16S3091 和 D16S3050 之间染色体 16q21-q23 上 19 Mb 间隔存在连锁关系（对数值为 3.3）。 分子研究排除了 GAN 基因的突变（605379）。

▼ 分子遗传学

Mallaret 等人在沙特阿拉伯和以色列巴勒斯坦血统的 2 个近亲家庭的受累成员中分别患有常染色体隐性遗传性脊髓小脑共济失调 12（2014） 在 WWOX 基因中鉴定出 2 个不同的纯合错义突变（P47T, 605131.0002 和 G372R, 605131.0003）。 Gribaa 等人此前曾报道过其中一个家庭（2007）。 这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。 对患者成纤维细胞的蛋白质印迹分析显示，突变 P47T 蛋白的含量正常，但体外功能研究表明，该突变蛋白无法结合含有 PPPY 的寡肽，这表明该突变导致构象变化，从而改变其与正常蛋白基序相互作用的能力。 没有患者或杂合子携带者患上癌症。 在另外 189 名不相关的共济失调患者中未发现 WWOX 突变。

▼ 动物模型

马拉雷特等人（2014） 观察到 Wwox 缺失小鼠在 2 周左右出现自发性癫痫发作和噪音诱发的癫痫发作。 基因敲除小鼠也出现平衡障碍。 这些症状的进展表明存在神经退行性过程。 这些小鼠在 4 周龄前因发育迟缓而死亡。