神经发育障碍，伴有肌张力减退和语言表达障碍，伴有或不伴有癫痫发作; NEDHELS

运动障碍、癫痫发作和智力发育障碍；DYSEIDD

伴有肌张力低下和表达性语言受损并伴有或不伴有癫痫发作的神经发育障碍（NEDHELS）是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是肌张力低下、喂养不良和从婴儿期起就明显的整体发育迟缓。大多数患者整体生长不良、目光接触不良、睡眠障碍和语言表达严重受损。受影响的个体还往往有行为问题、小头畸形和各种畸形特征；许多人出现癫痫发作。脑成像可能显示脑室扩大、胼胝体和脑干变薄以及白质异常。表型是可变的（Nabais Sa 等人的总结，2019）。

▼ 临床特征

拉贾布等人（2015）报告了 3 名兄弟姐妹，其父母为阿曼近亲，患有神经发育障碍，其特征是精神运动发育严重迟缓、智力发育受损、缺乏言语和自婴儿期肌张力减退。20 岁、17 岁和 4 岁的人都需要帮助来进行基本的日常活动。两名年长的同胞分别在 4 岁时和 2 岁时出现癫痫发作，其中一名患有癫痫持续状态反复发作。最年轻的同胞在 4 岁时没有癫痫发作，但脑电图显示局灶性癫痫活动。2 名老年患者的脑成像显示双侧壳核 T2 加权高信号，无脑白质营养不良改变或异常回转。患者还存在行为异常，包括自闭症特征、情绪波动、烦躁和攻击性，

法盖赫等人（2014）报道了 2 名男性堂兄弟姐妹，均年约 2 ，出生于沙特近亲家庭，患有肌张力减退、喂养困难和从婴儿期起就明显的生长不良。他们患有整体发育迟缓、智力发育严重受损、言语迟缓和小头畸形。一名患者出现早发性癫痫发作。两名患者的脑成像显示深部白质异常、髓鞘形成延迟以及可能异常的脑回模式。其中一位表兄弟有一个类似的妹妹，她在 3 岁时去世。

冈德等人（2016）报道了一名 14 岁男孩，其父母是巴基斯坦近亲所生，在生命的最初几个月出现肌张力减退和发育迟缓。14岁时，他可以孤立坐着和站立，但无法进食，也没有表达能力。他有行为异常，包括重复和自残行为，以及轻度畸形特征，包括发际线低、三角形脸和高拱上颚。他在 14.5 岁左右出现全身强直阵挛性癫痫发作；脑电图显示多灶性锐波。脑成像显示胼胝体变薄，脑干弥漫性体积减少，这可能提示髓鞘形成缺陷，但不存在白质异常。他的深部腱反射活跃，但没有痉挛。一位同样受到影响的兄弟在 10 岁时因事故去世。父母没有受到影响。

纳拜斯·萨等人（2019）报道了 5 名患者，年龄从 2 岁到 17 岁不等，来自 4 个不相关的家庭，患有全面发育迟缓、言语能力差或缺失、智力发育不同程度受损。四名患者表现出发育退化。两名患者在 18 个月大时行走延迟，而 3 名患者无法行走，其中 2 名患者需要坐轮椅。大约三分之二的患者存在行为异常，包括自闭症、情绪波动、迷恋和攻击行为。一名 17 岁的患者（患者 1）没有表达能力，但能够通过支持性打字进行交流，并且可以上学。仅 1 名患者出现肌张力障碍且运动协调性较差。四名患者在出生后的第一年出现了各种类型的癫痫发作，尽管大多数患者都用丙戊酸控制了病情。4 名患者的脑影像学显示异常，包括脑室扩大、胼胝体后部发育不全以及非特异性白质异常。其他特征包括肌张力低下、睡眠障碍、目光接触不良、喂养困难和便秘。一些患者具有非特异性畸形特征，包括水平眉毛、斜视、宽鼻尖、丘比特弓、厚下唇和尖下巴。三名患者患有小头畸形。所有的父母都没有受到影响。包括横眉、斜视、宽鼻尖、丘比特弓、厚下唇、尖下巴。三名患者患有小头畸形。所有的父母都没有受到影响。包括横眉、斜视、宽鼻尖、丘比特弓、厚下唇、尖下巴。三名患者患有小头畸形。所有的父母都没有受到影响。

安多尼等人（2020）报道了来自巴基斯坦近亲家庭的 2 名男性堂兄弟姐妹与内德赫尔斯的关系。两次妊娠均并发羊水过多，患者出生后不久就出现肌张力低下、小头畸形、喂养困难和发育迟缓。两人均患有与食管闭锁或喉软化相关的新生儿呼吸窘迫。面部畸形特征包括短头畸形、前发际线低、轻度距离过远、下斜睑裂、内眦赘皮、耳朵位置低、上唇凹陷、上颚高拱和鼻尖上翘。1 名患者在 13 岁时无法行走，视力固定不佳且无法言语，需要通过管饲，并且完全依赖所有护理。脑成像显示白质缺失、脑室扩大、胼胝体变薄和脑干变小。两名患者还患有锥形手指、隐睾和小阴茎。两人都没有癫痫发作或痉挛。父母没有受到影响。

苏马提帕拉等人（2020）报道了一名 6 岁女孩，其父母是巴基斯坦近亲所生，患有 NEHELS。她在怀孕32周时因胎盘早剥出生，出生时双手紧握，拇指内收。4 个月大时，她出现肌张力低下、小腿内收和剪刀状、头部控制能力差、缺乏眼神交流、缺乏社交微笑以及严重的整体发育迟缓。她还存在睡眠问题、躯干共济失调、步态失用、智力发育严重受损、语言缺失以及行为异常，包括刻板动作和自残。尽管反射减弱，但仍有轻微的锥体束征象，例如足底反射倒置。其他特征包括小头畸形、吞咽困难、胃食管反流和反复感染。脑成像显示胼胝体压部发育不全和髓鞘形成延迟，但没有明显的白质异常。畸形特征包括宽额头、一字眉、长睫毛、厚下唇和突出的下巴。尽管脑电图有一些异常，但她没有明显的癫痫发作。

▼ 遗传

Nabais Sa 等人报告的 NEDHELS 在家庭中的遗传模式（2019）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

3 名同胞，父母为阿曼近亲，与 NEDHELS、Rajab 等人一起出生（2015）鉴定了 DEAF1 基因中的纯合剪接位点突变（602635.0006）。该突变是通过连锁分析和全外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序得到证实。它与家庭混乱有关。经证实，该突变会导致剪接缺陷和约 80% 的 mRNA 衰减，患者成纤维细胞中仅留下约 4% 至 5% 的正常转录物，这与功能丧失一致。未受影响的父母和未受影响的同胞是突变的杂合子，导致 Rajab 等人（2015）得出结论，DEAF1 的单倍体不足不会引起症状。

来自沙特近亲家庭不同分支的 2 名男孩与 NEDHELS、Faqeih 等人（2014）鉴定了 DEAF1 基因中的纯合错义突变（R226W; 602635.0005）。该突变是通过全外显子组测序结合纯合性图谱发现的，与该家族中的疾病分离。所有 4 个未受影响的父母都是杂合突变，这种突变在 dbSNP、外显子组变异服务器、1000 个基因组计划数据库或 650 个种族匹配的对照中不存在。没有对该变体进行功能研究。作者指出，R226W 变体位于先前鉴定的杂合从头突变（Q264P，602635.0002 和 R224W，602635.0003）之间，并且似乎不会直接干扰 DNA 结合结构域。

一名 14 岁男孩，父母是巴基斯坦近亲，与 NEDHELS、Gund 等人出生（2016）在 DEAF1 基因中发现了纯合 R226W 突变。该突变是通过外显子组测序发现并通过桑格测序证实的，在每个未受影响的父母中均以杂合状态存在。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

Chen 等人对一名患有全身发育迟缓、肌张力低下和小头畸形的 2 岁男孩（患者 615391）进行了研究（2017）在 DEAF1 基因中发现了纯合 R226W 突变。该突变是通过外显子组测序发现并通过桑格测序证实的，在每个未受影响的父母中均以杂合状态存在。体外功能表达研究表明，与野生型相比，该突变对 DEAF1 转录抑制活性或 DNA 结合没有影响。在转染突变的细胞中，突变蛋白通常定位于细胞核。

Nabais Sa 等人对来自 4 个不相关家庭的 5 名 NEDHELS 患者进行了研究（2019）鉴定了 DEAF1 基因中的纯合或复合杂合突变（参见例如 602635.0014-602635.0018）。通过外显子组测序发现的突变遗传自未受影响的父母。有 3 个移码、1 个无义、1 个框内缺失和 2 个错义变体。体外功能研究表明，与野生型相比，除 1（W234X）之外的所有突变均未改变 DEAF1 转录活性。此外，除 W234X 外，所有其他细胞均正常定位于转染细胞的细胞核。纳拜斯·萨等人（2019）得出结论，双等位基因 DEAF1 变异通过功能受损或蛋白质水平降低导致 DEAF1 功能部分丧失（亚型）。

内德赫尔斯（NEDHELS）、安多尼（Andoni）等人来自一个巴基斯坦大家庭的两个堂兄弟姐妹（2020）鉴定了 DEAF1 基因中的纯合无义突变（K191X; 602635.0019）。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在gnomAD数据库中并未发现。每个未受影响的亲本都是该突变的杂合子。尚未进行该变异的功能研究和患者细胞的研究，但根据 ACMG 指南，该变异被归类为致病性。作者假设存在功能丧失效应。

一名6岁女孩，父母是巴基斯坦近亲，与NEDHELS、Sumathipala等人出生（2020）在 DEAF1 基因（602635.0020）中发现了纯合移码突变。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，ExAC 或 gnomAD 数据库中不存在该突变。未受影响的父母是突变杂合子。对患者细胞的 PCR 分析表明，突变转录本并未经历无义介导的 mRNA 衰减。

▼ 动物模型

Ordureau 等人（2013）报道说，Deaf1 -/- 小鼠很少能活着出生，而且少数幸存者都很小。

Vulto-van Silfhout 等人（2014）发现 Deaf1 基因的纯合敲除对于小鼠来说是致命的。大脑中 Deaf1 基因有条件纯合敲除的转基因小鼠在现场测试中表现出焦虑相关行为增加以及情境记忆受损。