钾通道，电压门控，亚族 V，成员 2； KCNV2

KV8.2

HGNC 批准的基因符号：KCNV2

细胞遗传学定位：9p24.2 基因组坐标（GRCh38）：9:2,717,509-2,730,036（来自 NCBI）

▼ 描述

电压门控钾通道控制电活性细胞的兴奋性。它们由 4 个亚基组成，形成中央离子通道。KCNV2 是电压门控钾通道的调节亚基。

▼ 克隆和表达

通过基因组序列分析，Ottschytsch 等人（2002）鉴定了 KCNV2，他们将其称为 Kv11.1，并从睾丸 cDNA 文库中获得了全长 cDNA。推导的 545 个氨基酸的蛋白质显示了 Kv 亚基的典型拓扑结构，具有 6 个跨膜片段（S1 至 S6）以及位于 S5 和 S6 之间的 P 环中的钾选择性基序 GYG。PCR分析检测到胰腺和睾丸中表达最强，肺、肝、肾、脾、胸腺、前列腺和卵巢中表达较弱。

▼ 基因结构

Ottschytsch 等人（2002）确定 KCNV2 基因包含 2 个编码外显子。

▼

通过基因组序列分析进行绘图，Ottschytsch 等人（2002）将 KCNV2 基因定位到染色体 9p24.2。

▼ 基因功能

Ottschytsch 等人（2002）没有发现任何证据表明 KCNV2 可以在酵母 2 杂交检测中共组装，并且当 KCNV2 在小鼠成纤维细胞中单独表达时，他们没有发现钾电流。然而，当与 Kv2.1（KCNB1；600397）共表达时，KCNV2 改变了典型的 Kv2.1 通道特性。全长蛋白的免疫沉淀证实了 KCNV2 和 Kv2.1 之间的相互作用。通过共聚焦显微镜，Ottschytsch 等人（2002）发现KCNV2单独表达时保留在内质网中，而当与Kv2.1共表达时它重新分布到质膜上。奥特施奇等人（2002）得出结论，Kv2.1 可能通过形成异四聚体通道促进 KCNV2 和其他调节亚基转移到细胞表面。

▼ 分子遗传学

伴有超常视杆细胞视网膜电图的视锥细胞营养不良（CDSRR），也称为视网膜视锥细胞营养不良-3（RCD3；参见 610024），是一种常染色体隐性遗传疾病，可导致终生视力丧失，并伴有对明亮闪光的超常 ERG 反应。磷酸感受器内磷酸二酯酶活性的改变导致 cGMP 水平升高，这被认为是一种可能的疾病机制。Wu 等人认为，这种疾病的一种形式 RCD3A 是由 PDE6H 基因（601190）突变引起的（2006）根据对 6 名不同种族的无关患者进行的突变筛查和连锁研究，从他们的研究样本中排除了 PDE6H 基因。在一个中东种族的家庭中，吴等人（2006）将这种疾病与染色体 9p24 联系起来。对定位在该区域内的 KCNV2 基因进行分析，显示纯合无义突变（607604.0001）。在患有相同疾病的其他 10 个无关家族的 17 个等位基因中也发现了该基因的突变。原位杂交证明 KCNV2 在人视杆细胞和视锥细胞光感受器中表达。

Wissinger 等人在来自 13 个家族的 17 名患有视锥细胞营养不良和超常视杆细胞反应的个体中（2008）鉴定了KCNV2基因中突变的纯合性或复合杂合性（参见例如607604.0004和607604.0006-607604.0009）。这些突变在各个家族中随疾病而分离，并且在 100 多个丹麦对照中排除了点突变。

维辛格等人（2011）分析了 367 名无关患者的 KCNV2 基因，这些患者均被诊断为视锥细胞相关性视网膜营养不良。在 12 名患者中，他们分别鉴定了 5 个错义、2 个无义和 2 个移码突变以及 9-bp 框内缺失和几个较大缺失的纯合性或复合杂合性（参见例如 607604.0004、607604.0006 和 607604.0009-607604.0012）。对现有突变阳性患者的临床重新评估得出了 CDSRR 的回顾性诊断。此外，维辛格等人（2011）筛选了 3 个诊断为 CDSRR 的新家庭的先证者，并在所有 3 个受影响的成员中发现纯合或复合杂合 KCNV2 突变（参见例如 607604.0006）。注意到他们的结果表明 KCNV2 的突变约占 2.2 至 4。3% 的视锥细胞功能障碍病例，Wissinger 等人（2011）的结论是 CDSRR 的诊断不足，而且比之前想象的更为常见。另一个值得注意的发现是该样本中存在很大比例的大缺失，占突变等位基因的 15.5%，大小范围从 10.9 kb 到 236.8 kb。

▼ 等位基因变异（12 个选定示例）：

.0001 视网膜锥体营养不良 3B
KCNV2、GLU143TER
在一个中东种族的近亲家庭中，Wu 等人（2006）证明视杆细胞视网膜电图异常的视锥细胞营养不良（RCD3B; 610356）与 KCNV2 基因外显子 1 427G-T（glu143 停止；E143X）的纯合无义突变相关。作者还在英国的一个白人家族中发现了这种复合杂合性突变和错义突变（607604.0005）。

.0002 视网膜视锥细胞营养不良 3B
KCNV2、GLU306TER
在视锥细胞营养不良家族的 2 名成员中，视杆细胞视网膜电图异常（RCD3B；610356），Wu 等人（2006）证明 KCNV2 基因中的纯合 916G-T 颠换导致蛋白质过早停止（glu306 停止；E306X）。

.0003 视网膜视锥细胞营养不良 3B
KCNV2，GLY459ASP
在一名患有视锥细胞营养不良且具有超正常杆状视网膜电图（RCD3B；610356）的患者中，Wu 等人（2006）证明了 KCNV2 孔结构域中的 gly459 到 asp（G459D）突变。该突变源自 1376G-A 转变。

.0004 视网膜视锥细胞营养不良 3B
KCNV2、9-BP DEL、NT1015
在患有视锥细胞营养不良且具有超正常杆状视网膜电图（RCD3B；610356）的患者中，Wu 等人（2006）在 KCNV2 基因中发现纯合 9-bp 缺失，导致蛋白质中 3 个氨基酸缺失（del asp339-val341）。

Wissinger 等人在一名患有视锥细胞营养不良和超常视杆细胞反应的 50 岁男性中（2008）鉴定了 KCNV2 基因中 9 bp 缺失的纯合性。该患者的眼底镜检查显示中心凹视网膜色素上皮明显萎缩。

Wissinger 等人在一名 43 岁男性中被诊断为“视锥细胞营养不良”（2011）鉴定了 KCNV2 基因中 9 bp 框内缺失和外显子 1 中 4 bp 缺失（8_11del4; 607604.0011）的复合杂合性，预计会导致移码，导致过早终止密码子（Lys3ArgfsTer95）。对患者进行临床重新评估后，回顾性诊断为视锥细胞营养不良伴超常视杆反应（CDSRR）。

.0005 视网膜视锥细胞营养不良 3B
KCNV2、SER256TRP
在视锥细胞营养不良家族的 2 名成员中，视杆细胞视网膜电图异常（RCD3B；610356），Wu 等人（2006）发现 KCNV2 基因中 767C-G 颠换的复合杂合性导致错义突变，从 ser256 突变为 trp（S256W）和 E143X 突变（607604.0001）。

.0006 视网膜锥体营养不良 3B
KCNV2，GLY461ARG
Wissinger 等人在患有视锥细胞营养不良和超常视杆细胞反应（RCD3B; 610356）的男性中（2008）鉴定了 KCNV2 基因外显子 2 中 1381G-A 转换的纯合性，导致高度保守残基处的 gly461 至 arg（G461R）取代。在另外 5 名受影响个体中也发现了 G461R 突变与另一种 KCNV2 突变的复合杂合性：一名受影响的兄弟姐妹和一名无关的丹麦男子也携带 1 bp 插入（607604.0007），另外 2 名患者的第二等位基因分别携带无义突变和错义突变。6 例携带 G461R 突变的患者中，4 例眼底镜检查正常，2 例显示异常，其中 1 例出现中央凹色素上皮轻微萎缩和近视乳头周围新月体，另一例出现轻微的中央凹色素不规则。

Wissinger 等人在 2 名患有视锥细胞营养不良和超常视杆细胞反应（CDSRR）的同胞中（2011）鉴定了 KCNV2 基因中 G461R 取代的纯合性。此外，在 2 名诊断为“视锥细胞营养不良”的患者中，他们在复合杂合性中检测到 G461R，分别在 KCNV2 中存在无义突变和错义突变：1 名患者中存在 E148X（607604.0009），而另一名患者中则检测到外显子 1 中的 491T-C 转变，导致 phe164 到 Ser（F164S; 60760） 4.0010） Kv8.2 的 NAB 结构域中的取代。使用 Kv8.2 和 Kv2.1（KCNB1; 600397）的 N 末端片段进行的酵母 2-杂交相互作用测定显示，与野生型相比，与 F164S 突变体的相互作用减少。对 2 名“视锥细胞营养不良”患者进行临床重新评估后，对携带无义突变的患者进行了 CDSRR 回顾性诊断；另一名患者不完全符合 CDSRR 的诊断，因为 ERG 记录中的明亮闪光反应仍在正常范围内。Wissinger 等人注意到 CDSRR 患者中 ERG 反应的变异性（2011）表明棒状 b 波的幅度可能不是 CDSRR 的明确标准。

.0007 视网膜锥体营养不良 3B
KCNV2，1-BP INS，357C
Wissinger 等人在一位患有视锥细胞营养不良和超常视杆细胞反应（RCD3B; 610356）的丹麦女性中（2008）鉴定了 KCNV2 基因外显子 1 中 1 bp 插入（357insC）的纯合性，预计会引起移码，导致过早终止密码子。在另外 4 名受影响个体中，也发现了 1 bp 插入与另一种 KCNV2 突变的复合杂合性：一名受影响的兄弟姐妹和一名无关的丹麦男子也携带错义突变 G461R（607604.0006），另一名丹麦男子的第二个等位基因发生严重缺失。2 名同胞的眼底镜检查结果正常，但最初由 Rosenberg 和 Simonsen（1993）报道的 3 名丹麦患者显示眼底镜异常，其中 2 名患者有明显的中心凹色素上皮萎缩，1 名患者有轻微的中心凹色素不规则。

.0008 视网膜视锥细胞营养不良 3B
KCNV2、GLN76TER
3 名同胞患有视锥细胞营养不良和超常视杆细胞反应（RCD3B; 610356），Wissinger 等人（2008）鉴定了 KCNV2 基因外显子 1 中 226C-T 转变的纯合性，导致 gln76 到 ter（Q76X）取代。

.0009 视网膜视锥细胞营养不良 3B
KCNV2、GLU148TER
Wissinger 等人在一名 25 岁女性和一名无关的 36 岁男性中被诊断患有视锥细胞营养不良和超常视杆细胞反应（RCD3B; 610356）（2008）鉴定了 KCNV2 基因外显子 1 中 442G-T 颠换的纯合性，导致 glu148-to-ter（E148X）取代。在一名患有 CDSRR 的 21 岁男性中，也发现了 E148X 突变存在于具有错义突变的复合杂合性中。3名患者均患有色觉缺陷，2名出现眼球震颤，1名患有夜盲症；1 名患者眼底镜检查正常，另外 2 名患者分别显示轻微的中心凹萎缩和细微的中心凹色素不规则。其中一名患者出现疾病进展。

Wissinger 等人在一名被诊断为“视锥细胞营养不良”的 12 岁男孩和一名被诊断为“全色盲和先天性视锥细胞功能障碍”的 21 岁男子中进行了研究（2011）在复合杂合性中鉴定出 E148X 与 KCNV2 基因中的另一个突变：在男孩中，它是 G461R 错义突变（607604.0006），而在男性中，它是由 4 bp 缺失引起的移码突变（607604.0011）。经过临床重新评估，两名患者均被回顾性诊断为 CDSRR。

.0010 视网膜视锥细胞营养不良 3B
KCNV2、PHE164SER
用于讨论 Wissinger 等人在视锥细胞营养不良和超正常视杆细胞反应（RCD3B; 610356）患者中以复合杂合状态发现的 KCNV2 基因中的 phe164-to-ser（F164S）突变（2011），参见 607604.0006。

.0011 RETINAL CONE DYSTROPHY 3B
KCNV2, 4-BP DEL, NT8
For discussion of the 4-bp deletion in the KCNV2 gene（8_11del4） that was found in compound heterozygous state in a patient with cone dystrophy with supernormal rod responses（RCD3B; 610356） by Wissinger et al.（2011）, see 607604.0004.

.0012 视网膜锥体营养不良 3B
KCNV2，EX1DEL Wissinger
等人在一名 62 岁男性和一名无关的 46 岁女性中患有视网膜锥体营养不良和超常视杆细胞反应（RCD3B；610356）（2011）鉴定了包含 KCNV2 基因外显子 1 的 10.9 kb 插入/删除（19_1356+9571delinsCATTTG）的纯合性，预计会导致移码和过早终止（Arg7HisfsTer5）。该男子此前曾被诊断为“视锥细胞营养不良”，而该女子则被诊断为“全色盲/视锥细胞营养不良”；已知突变状态后，通过临床重新评估，这两名患者均被回顾性诊断为 CDSRR。