同源基因 B13; HOXB13

HGNC 批准的基因符号:HOXB13

细胞遗传学位置:17q21.32 基因组坐标(GRCh38):17:48,724,762-48,728,749(来自 NCBI)

▼ 克隆与表达

脊椎动物 HOX 基因在基因组中聚集成 4 个不相连的复合体(HOXA、HOXB、HOXC 和 HOXD 簇)。每个复合体跨度约 200 kb,包含 9 至 11 个基因,由同一条 DNA 转录而来。HOX 基因沿染色体的顺序与它们沿胚胎前/后轴的表达相关,表明它们的组织对于它们的正确调节是不可或缺的。HOX 基因腹部 B(AbdB) 亚家族的成员表现出后部表达域,包括脊椎动物中正在发育的泌尿生殖系统。人们认为 HOXB 基因 10 至 13 已在进化过程中丢失。Zeltser 等人使用西南筛选 HeLa 细胞 cDNA 文库(1996) 鉴定出 HOXB13,AbdB 亚家族的新成员。cDNA分析显示HOXB13基因编码284个氨基酸的蛋白质,比小鼠蛋白质短2个残基,Zeltser等人也对其进行了表征(1996)。HOXB13 C 末端附近的 60 个氨基酸同源域与 AbdB 亚家族旁系同源组 13 中的 HOX 蛋白具有 78% 至 83% 的同一性;与该组其他成员的 6 个氨基酸差异代表保守性变化。此外,HOXB13 与其他 AbdB 相关基因的同一性不到 60%。Zeltser 等人使用整体原位杂交(1996)确定Hoxb13首先在胚胎小鼠的尾芽中表达,随后在后肠、泌尿生殖道和脊髓后部表达。它没有在辅助轴中表达。Zeltser 等人也对此进行了表征(1996)。HOXB13 C 末端附近的 60 个氨基酸同源域与 AbdB 亚家族旁系同源组 13 中的 HOX 蛋白具有 78% 至 83% 的同一性;与该组其他成员的 6 个氨基酸差异代表保守性变化。此外,HOXB13 与其他 AbdB 相关基因的同一性不到 60%。Zeltser 等人使用整体原位杂交(1996)确定Hoxb13首先在胚胎小鼠的尾芽中表达,随后在后肠、泌尿生殖道和脊髓后部表达。它没有在辅助轴中表达。Zeltser 等人也对此进行了表征(1996)。HOXB13 C 末端附近的 60 个氨基酸同源域与 AbdB 亚家族旁系同源组 13 中的 HOX 蛋白具有 78% 至 83% 的同一性;与该组其他成员的 6 个氨基酸差异代表保守性变化。此外,HOXB13 与其他 AbdB 相关基因的同一性不到 60%。Zeltser 等人使用整体原位杂交(1996)确定Hoxb13首先在胚胎小鼠的尾芽中表达,随后在后肠、泌尿生殖道和脊髓后部表达。它没有在辅助轴中表达。HOXB13 C 末端附近的 60 个氨基酸同源域与 AbdB 亚家族旁系同源组 13 中的 HOX 蛋白具有 78% 至 83% 的同一性;与该组其他成员的 6 个氨基酸差异代表保守性变化。此外,HOXB13 与其他 AbdB 相关基因的同一性不到 60%。Zeltser 等人使用整体原位杂交(1996)确定Hoxb13首先在胚胎小鼠的尾芽中表达,随后在后肠、泌尿生殖道和脊髓后部表达。它没有在辅助轴中表达。HOXB13 C 末端附近的 60 个氨基酸同源域与 AbdB 亚家族旁系同源组 13 中的 HOX 蛋白具有 78% 至 83% 的同一性;与该组其他成员的 6 个氨基酸差异代表保守性变化。此外,HOXB13 与其他 AbdB 相关基因的同一性不到 60%。Zeltser 等人使用整体原位杂交(1996)确定Hoxb13首先在胚胎小鼠的尾芽中表达,随后在后肠、泌尿生殖道和脊髓后部表达。它没有在辅助轴中表达(1996)确定Hoxb13首先在胚胎小鼠的尾芽中表达,随后在后肠、泌尿生殖道和脊髓后部表达。它没有在辅助轴中表达(1996)确定Hoxb13首先在胚胎小鼠的尾芽中表达,随后在后肠、泌尿生殖道和脊髓后部表达。它没有在辅助轴中表达。

在发育的前两个三个月期间,伤口会愈合,不会留下疤痕。Stelnicki 等人使用 RT-PCR 和人类胎儿成纤维细胞 mRNA 测序(1998) 鉴定了 2 个同源框基因 PRX2 和 HOXB13,它们在胎儿与成人伤口愈合过程中表达存在差异。这两种基因均在增殖的成纤维细胞和胎儿真皮中表达,但在成人真皮中不表达。HOXB13 的蛋白质序列与 Zeltser 等人报道的不同(1996)通过 1 个氨基酸改变,ser211 变为 cys。

▼ 基因功能

当在气液界面生长时,大鼠表皮器官型培养物分层和分化,产生与体内观察到的相同形态上不同的表皮层。马克等人(2005)发现,在这些“提升”培养物中Hoxb13的过度表达增加了组织的整体厚度,并导致基底层紊乱、颗粒层缺失以及保留有大量细胞核的角化组织的异常积累。Hoxb13 的过度表达还导致细胞增殖减少、细胞凋亡增加以及表皮分化标志物表达减少。在浮置和深层培养中,Hoxb13 的过度表达诱导角质细胞形成并提高转谷氨酰胺酶(参见 TGM1;190195)活性,从而增加角质化包膜的交联。马克等人。

苗等人(2007) 发现在人卵巢癌细胞系中通过 RNA 干扰敲低 HOXB13 与细胞增殖减少有关。相反,HOXB13 的异位表达可转化 p53(TP53; 191170) -/- 小鼠胚胎成纤维细胞,并促进含有 p53、Myc(190080) 和 Ras(HRAS; 190020) 基因改变的小鼠卵巢癌细胞系的细胞增殖和贴壁依赖性生长。HOXB13与激活的Ras协同作用,显着促进裸鼠体内肿瘤生长,并赋予培养的小鼠卵巢癌细胞对他莫昔芬介导的细胞凋亡的抵抗力。苗等人(2007) 得出结论,HOXB13 在卵巢癌中具有增殖和促存活作用。

诺里斯等人(2009) 指出 HOXB13 与雄激素受体(AR; 313700) 相互作用,并在前列腺发育中发挥重要作用。他们发现 HOXB13 在确定前列腺癌细胞对雄激素的反应中发挥多种作用。HOXB13 与 AR 的 DNA 结合域相互作用,并抑制含有雄激素反应元件(ARE) 的基因的转录。相比之下,AR-HOXB13复合物赋予含有特定HOXB13反应元件的启动子雄激素反应性。HOXB13 和 AR 还协同增强含有与 ARE 并列的 HOX 元件的基因的转录。诺里斯等人(2009) 得出结论,HOXB13 充当 AR 和 AR 共调节因子招募到染色质的许可因子。

▼ 基因结构

Zeltser 等人(1996)确定HOXB13基因含有2个外显子。它与 HOXB9 相隔 70 kb,但转录方向与其他 HOXB 基因相同。

FISH、Stelnicki 等人绘制的地图(1998) 将 HOXB13 基因对应到人类染色体 17q21.2,其他 HOXB 基因聚集于此。通过体细胞杂交分析,Zeltser 等人(1996) 将小鼠 Hoxb13 基因定位到 11 号染色体。

▼ 分子遗传学

为了鉴定 17q21-q22 区域(HPC9; 610997) 中的前列腺癌易感基因,Ewing 等人(2012) 对来自 94 名不相关的前列腺癌患者的种系 DNA 中 202 个基因的 2,009 个外显子进行了测序,这些患者来自被选择与候选区域连锁的家族。然后他们测试了家庭成员、其他病例受试者和对照受试者,以表征已识别突变的频率。来自 4 个家族的先证者被发现在 HOXB13 中存在罕见但反复发生的突变 G84E(rs138213197;604607.0001),HOXB13 是一种对前列腺发育很重要的同源框转录因子基因。这 4 个家庭中所有 18 名患有前列腺癌的男性和现有 DNA 均携带该突变。在分析时,dbSNP 或 NCBI 1000 基因组测序项目(包括 1,094 名受试者)中尚未报告 G84E 突变,381 欧洲血统。在 5,083 名患有前列腺癌的欧洲血统无关受试者中,G84E 突变的携带率增加了约 20 倍,其中 72 名受试者(1.4%) 中发现了该突变,而 1,401 名对照受试者中只有 1 名(0.1%)(P = 8.5 x 10(-7))。该突变在早发性家族性前列腺癌男性中(3.1%)明显高于晚发性非家族性前列腺癌男性(0.6%)(P = 2.0 x 10(-6))。尤因等人(2012) 的结论是,这种新的 HOXB13 G84E 变体与遗传性前列腺癌风险显着增加相关。尤因等人(2012) 鉴定了 4 个额外的罕见 HOXB13 突变,其中 1 个位于 G84E 突变所在的同一 MEIS 相互作用域,1 个位于第二个 MEIS 结合域,2 个位于同源域。在 5,083 名患有前列腺癌的欧洲血统无关受试者中,G84E 突变的携带率增加了约 20 倍,其中 72 名受试者(1.4%) 中发现了该突变,而 1,401 名对照受试者中只有 1 名(0.1%)(P = 8.5 x 10(-7))。该突变在早发性家族性前列腺癌男性中(3.1%)明显高于晚发性非家族性前列腺癌男性(0.6%)(P = 2.0 x 10(-6))。尤因等人(2012) 的结论是,这种新的 HOXB13 G84E 变体与遗传性前列腺癌风险显着增加相关。尤因等人(2012) 鉴定了 4 个额外的罕见 HOXB13 突变,其中 1 个位于 G84E 突变所在的同一 MEIS 相互作用域,1 个位于第二个 MEIS 结合域,2 个位于同源域。在 5,083 名患有前列腺癌的欧洲血统无关受试者中,G84E 突变的携带率增加了约 20 倍,其中 72 名受试者(1.4%) 中发现了该突变,而 1,401 名对照受试者中只有 1 名(0.1%)(P = 8.5 x 10(-7))。该突变在早发性家族性前列腺癌男性中(3.1%)明显高于晚发性非家族性前列腺癌男性(0.6%)(P = 2.0 x 10(-6))。尤因等人(2012) 的结论是,这种新的 HOXB13 G84E 变体与遗传性前列腺癌风险显着增加相关。尤因等人(2012) 鉴定了 4 个额外的罕见 HOXB13 突变,其中 1 个位于 G84E 突变所在的同一 MEIS 相互作用域,1 个位于第二个 MEIS 结合域,2 个位于同源域。083 名不相关的欧洲血统受试者患有前列腺癌,其中 72 名受试者(1.4%) 发现了突变,而 1,401 名对照受试者中只有 1 名(0.1%)(P = 8.5 x 10(-7))。该突变在早发性家族性前列腺癌男性中(3.1%)明显高于晚发性非家族性前列腺癌男性(0.6%)(P = 2.0 x 10(-6))。尤因等人(2012) 的结论是,这种新的 HOXB13 G84E 变体与遗传性前列腺癌风险显着增加相关。尤因等人(2012) 鉴定了 4 个额外的罕见 HOXB13 突变,其中 1 个位于 G84E 突变所在的同一 MEIS 相互作用域,1 个位于第二个 MEIS 结合域,2 个位于同源域。083 名不相关的欧洲血统受试者患有前列腺癌,其中 72 名受试者(1.4%) 发现了突变,而 1,401 名对照受试者中只有 1 名(0.1%)(P = 8.5 x 10(-7))。该突变在早发性家族性前列腺癌男性中(3.1%)明显高于晚发性非家族性前列腺癌男性(0.6%)(P = 2.0 x 10(-6))。尤因等人(2012) 的结论是,这种新的 HOXB13 G84E 变体与遗传性前列腺癌风险显着增加相关。尤因等人(2012) 鉴定了 4 个额外的罕见 HOXB13 突变,其中 1 个位于 G84E 突变所在的同一 MEIS 相互作用域,1 个位于第二个 MEIS 结合域,2 个位于同源域。401 名对照受试者(0.1%)(P = 8.5 x 10(-7))。该突变在早发性家族性前列腺癌男性中(3.1%)明显高于晚发性非家族性前列腺癌男性(0.6%)(P = 2.0 x 10(-6))。尤因等人(2012) 的结论是,这种新的 HOXB13 G84E 变体与遗传性前列腺癌风险显着增加相关。尤因等人(2012) 鉴定了 4 个额外的罕见 HOXB13 突变,其中 1 个位于 G84E 突变所在的同一 MEIS 相互作用域,1 个位于第二个 MEIS 结合域,2 个位于同源域。401 名对照受试者(0.1%)(P = 8.5 x 10(-7))。该突变在早发性家族性前列腺癌男性中(3.1%)明显高于晚发性非家族性前列腺癌男性(0.6%)(P = 2.0 x 10(-6))。尤因等人(2012) 的结论是,这种新的 HOXB13 G84E 变体与遗传性前列腺癌风险显着增加相关。尤因等人(2012) 鉴定了 4 个额外的罕见 HOXB13 突变,其中 1 个位于 G84E 突变所在的同一 MEIS 相互作用域,1 个位于第二个 MEIS 结合域,2 个位于同源域(2012) 的结论是,这种新的 HOXB13 G84E 变体与遗传性前列腺癌风险显着增加相关。尤因等人(2012) 鉴定了 4 个额外的罕见 HOXB13 突变,其中 1 个位于 G84E 突变所在的同一 MEIS 相互作用域,1 个位于第二个 MEIS 结合域,2 个位于同源域(2012) 的结论是,这种新的 HOXB13 G84E 变体与遗传性前列腺癌风险显着增加相关。尤因等人(2012) 鉴定了 4 个额外的罕见 HOXB13 突变,其中 1 个位于 G84E 突变所在的同一 MEIS 相互作用域,1 个位于第二个 MEIS 结合域,2 个位于同源域。

黄等人(2014) 发现染色体 6q22 上的前列腺癌风险相关 SNP rs339331 位于转录因子 RFX6 基因(612659) 内含子 4 的进化保守区域内,该区域充当 HOXB13 结合位点。rs339331 处的风险相关 T 等位基因增加了 HOXB13 与转录增强子的结合,从而导致 RFX6 等位基因特异性上调。RFX6 的抑制可减少前列腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭。临床数据表明,人类前列腺癌中 RFX6 上调与肿瘤进展、转移和生化复发风险相关。黄等人(2014) 观察到人类前列腺肿瘤中 rs339331 处的风险相关 T 等位基因与 RFX6 mRNA 水平增加之间存在显着关联。

关联待确认

有关 HOXB13 基因变异与乳腺癌易感性之间可能关联的讨论,请参阅 114480。

▼ 等位基因变异体(1 个选定示例):.

0001 遗传性前列腺癌,9
HOXB13,GLY84GLU(rs138213197)
为了鉴定 17q21-q22 区域(HPC9; 610997) 中的前列腺癌易感基因,Ewing 等人(2012) 对来自 94 名不相关的前列腺癌患者的种系 DNA 中 202 个基因的 2,009 个外显子进行了测序,这些患者来自被选择与候选区域连锁的家族。然后他们测试了家庭成员、其他病例受试者和对照受试者,以表征已识别突变的频率。来自 4 个家族的先证者被发现在 HOXB13 中具有罕见但复发的突变 G84E(rs138213197)。这 4 个家庭中所有 18 名患有前列腺癌的男性和现有 DNA 均携带该突变。在分析时,dbSNP 或 NCBI 1000 基因组测序项目(2011 年 5 月)中尚未报告 G84E 突变,该项目包括 1,094 名受试者,其中 381 名是欧洲血统。在 5,083 名患有前列腺癌的欧洲血统无关受试者中,G84E 突变的携带率增加了约 20 倍,其中 72 名受试者(1.4%) 中发现了该突变,而 1,401 名对照受试者中只有 1 名(0.1%)(P = 8.5 x 10(-7))。该突变在早发性家族性前列腺癌男性中(3.1%)明显高于晚发性非家族性前列腺癌男性(0.6%)(P = 2.0 x 10(-6))。

Hamosh(2018) 指出,HOXB13 基因中的 G84E 突变存在于 gnomAD 数据库中 275,718 个等位基因中的 530 个和 2 个纯合子中(2018 年 10 月 23 日)。