染色体 Xq25 重复综合症

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  • 染色体 Xq25 三倍体综合征,包括

细胞遗传学位置:Xq25 基因组坐标(GRCh38):X:121,800,000-129,500,000

▼ 描述

Xq25 重复综合征是一种 X 连锁神经发育障碍,其特征是发育迟缓和智力障碍,并伴有异常行为和畸形面部特征。其他可变特征可能包括大脑成像上的胼胝体变薄和睡眠障碍。女性携带者可能会受到轻微影响(Leroy 等人的总结,2016)。

▼ 临床特征

菲利普等人(2013) 报道了 2 名不相关的男性患有发育迟缓、智力障碍、言语迟缓、行为异常和肌张力低下,这些症状与阵列 CGH 识别出的 Xq25 重复有关。第一个患者是一名 24 岁男性,之前在一项针对自闭症患者的大型研究中报告过(Jacquemont 等,2006),第二个患者是一个 4 岁男孩。两名患者均具有重叠的轻度畸形面部特征,包括面部张力低、内眦赘皮、颧骨扁平、嘴唇朱红色厚、下睑外翻、下颌前突,以及脑部影像学显示的胼胝体薄。两名患者还存在睡眠障碍。重复的大小分别为 1.2 和 5.02 Mb,包括 GRIA3(305915)、XIAP(300079) 和 STAG2(300826) 基因。第二名患者的母亲和外祖母也携带重复基因,并表现出偏向的 X 失活(89% 至超过 90%)。第二名患者的母亲在测试中患有轻度智力障碍。

勒罗伊等人(2016) 报道了 5 个兄弟和一名无关的男性患有 Xq25 重复综合征。由于发育迟缓和/或智力障碍,患者接受了阵列 CGH。所有男孩都有中度智力障碍、言语障碍和睡眠障碍;4 人有行为问题,3 人患有肌张力低下。常见但可变的畸形特征包括低张力面容(5/6)、下眼睑外翻(6/6)、内眦赘皮(3/6)、稀疏或弓形眉毛(4/6)、颧骨扁平(5/6)和嘴唇朱红色厚(5/6)。两位母亲被认为患有轻度学习障碍;其中一名母亲出现癫痫发作,但男孩均未出现癫痫发作。兄弟姐妹中的重复大小为 662 kb,无关患者中的重复大小为 465 kb;结合之前 Xq25 重复报告的数据,共同的重叠区域为 173 kb,仅包含 STAG2 基因。对 2 名母亲进行的 X 失活研究显示,X 失活模式存在中度偏差(一名母亲为 13/87,另一名母亲为 18/82)。勒罗伊等人(2016) 指出,STAG2 蛋白是粘连蛋白复合物的一个亚基,粘连蛋白复合物是围绕染色质的蛋白质环,在细胞分裂过程中调节姐妹染色单体分离成 2 个子细胞。

库马尔等人(2015) 报告了 28 名男性,包括来自 6 个无关家庭的 15 名和 13 名单身病例,患有与 Xq25 微重复相关的智力障碍和 1 例微三倍体相关的智力障碍。通过阵列 CGH 和 X 染色体外显子组测序确定了最初的 6 个家族。重复/三重复的大小均不同,长度范围为 202 到 746 kb。另外 13 例单例病例是从大约 27,000 名接受阵列 CGH 的患有神经发育迟缓和/或先天性异常的男性中发现的。所有患者的关键区域都包含 STAG2 基因,并且大多数患者至少包含部分邻近的 XIAP 基因。所有携带 Xq25 重复的男性都表现出一定程度的智力障碍,并且大多数(68%)存在行为问题,例如焦虑、多动、和攻击性行为;4 名患者报告了自闭症谱系障碍。对 10 名个体进行的脑成像显示,4 名个体正常,6 名个体显示非特异性异常,例如小脑蚓部发育不全和胼胝体薄。大多数患者有微妙但一致的面部畸形表型,包括颧骨扁平、嘴唇丰满和下颌前突;一些人(21%)身材矮小。十人(32%)有癫痫发作。10 名女性携带者中,1 名患有轻度智力障碍,6 名患有边缘性智力障碍或发育迟缓,3 名认知正常。大多数患者有微妙但一致的面部畸形表型,包括颧骨扁平、嘴唇丰满和下颌前突;一些人(21%)身材矮小。十人(32%)有癫痫发作。10 名女性携带者中,1 名患有轻度智力障碍,6 名患有边缘性智力障碍或发育迟缓,3 名认知正常。大多数患者有微妙但一致的面部畸形表型,包括颧骨扁平、嘴唇丰满和下颌前突;一些人(21%)身材矮小。十人(32%)有癫痫发作。10 名女性携带者中,1 名患有轻度智力障碍,6 名患有边缘性智力障碍或发育迟缓,3 名认知正常。

Xq25 三倍体

库马尔等人(2015) 鉴定出 1 名雄性(SA1 家族)具有 Xq25 三倍体,包括 XIAP 和 STAG2 基因。与 Xq25 重复的人相比,他的表型更为严重。他有严重的智力障碍、刻板印象、强迫行为、焦虑和攻击性爆发。畸形特征包括宽额头、额叶隆起、向后旋转的小耳朵、长鼻子、人中光滑、牙齿间隔宽、牙龈肥大、面部张力减退和手指远端指骨短。脑部影像学检查显示脑室轻度扩大。患者的母亲拥有该区域的 4 个副本,X 失活略有偏斜(85:15),并且患有边缘智力障碍和精神分裂症。

▼ 分子遗传学

Kumar 等人在源自具有 Xq25 重复的受影响个体的淋巴母细胞中(2015) 发现 STAG2 基因的表达增加,在那些区域包含这些基因的人中,XIAP 和 THOC2 的 mRNA 水平增加。蛋白质印迹分析显示,所有患者的 STAG2 蛋白均增加,但 THOC2 基因重复患者的 THOC2 蛋白水平正常。XIAP 也增加,但 1 名患者的 XIAP 蛋白水平正常,这向作者表明,STAG2 的拷贝数增加单独导致了该表型。患者细胞表现出中枢神经系统表达的基因失调,其中一些基因与智力障碍的神经系统疾病有关,尤其是 OPHN1(300127)。