NLR 家族,含有 PYRIN 结构域 10; NLRP10

  • 含有 NACHT 结构域、富含亮氨酸重复序列和 PYD 的蛋白质 10;NALP10
  • PYNOD
  • NOD8

HGNC 批准的基因符号:NLRP10

细胞遗传学位置:11p15.4 基因组坐标(GRCh38):11:7,957,536-7,965,446(来自 NCBI)

▼ 描述

NALP 是细胞质蛋白,形成较大的 CATERPILLER 蛋白家族中的一个亚家族。大多数短 NALP 具有 N 端热蛋白(MEFV;608107) 结构域(PYD),随后是 NACHT 结构域、NACHT 相关结构域(NAD) 和 C 端富含亮氨酸重复序列(LRR) 区域。然而,NALP10 缺少 LRR 区域。长 NALP NALP1(606636) 还具有 C 末端延伸,其中包含寻找结构域(FIIND) 和半胱天冬酶募集结构域(CARD) 的功能。NALP 通过参与称为炎症小体的多蛋白复合物而参与促炎性半胱天冬酶(例如 CASP1;147678)的激活(Tschopp 等人,2003)。

▼ 克隆和表达

Wang 等人通过在数据库中搜索 PYPAF1(NALP3 或 CIAS1;606416)的同源物,然后对心脏 cDNA 文库进行 RT-PCR(2004) 克隆了 NALP10,他们将其命名为 PYNOD。预测的 655 个氨基酸蛋白包含 N 端 PYD 和 C 端核苷酸结合寡聚化结构域(NOD),但不含 LRR。它与大鼠和小鼠 Nalp10 具有大约 55% 的氨基酸同一性。Northern 印迹分析显示,在所有检查的组织中都有一个 2.4 kb 的转录物,在大脑、心脏和骨骼肌中高表达。4.4 kb 的转录物也在大脑、心脏和骨骼肌中表达。NALP10 表达也在多种细胞系中检测到,包括造血谱系的细胞系。

▼ 基因功能

Wang 等人(2004) 发现脂多糖刺激可增强 NALP10 的表达。NALP10 以剂量依赖性方式抑制 ASC(PYCARD; 606838) 诱导的 NFKB(参见 164011)激活和细胞凋亡。免疫沉淀分析表明 NALP10 与 ASC、CASP1 和 IL1B 相互作用(147720)。王等人(2004)提出NALP10在先天免疫系统中发挥调节作用。

▼ 基因结构

Wang 等人(2004) 确定 NALP10 基因包含 2 个外显子,跨度约为 4.5 kb。

Wang 等人通过基因组序列分析进行作图(2004) 将 NALP10 基因定位到染色体 11p15。

▼ 动物模型

艾森巴斯等人(2012) 生成了 Nlrp10 敲除小鼠,但没有发现 NLRP10 通过炎症小体发挥作用来调节 半胱天冬酶-1(147678) 活性的证据,也没有发现它调节其他炎症小体的证据。相反,艾森巴斯等人(2012) 发现 Nlrp10 缺失小鼠在辅助 T 细胞驱动的对多种佐剂(包括脂多糖、氢氧化铝和完全弗氏佐剂)的免疫反应方面存在严重缺陷。最初,人们认为,在缺乏 Nlrp10 的情况下,适应性免疫会受到损害,因为树突状细胞从发炎组织迁移的固有缺陷,而树突状细胞共刺激分子的上调以及对 Ccr7(600242) 依赖和孤立配体的趋化性保持完整。然而,在修正中,将突变小鼠与不同背景的小鼠回交后,随后进行全外显子组测序。在勘误表中,作者报告说,DC 迁移实际上依赖于 Dock8(611432),该突变显然是在 Nlrp10 -/- 菌株产生和随后的杂交后产生的。作者证实,Nlrp10 丢失不会导致 Nlrp3(606416) 炎症小体激活增强,并且异常的 Gdpd3(616318) 上调是由于 Nlrp10 丢失而不是 Dock8 缺陷所致。由于 Dock8 的缺失,一部分迁移树突状细胞失去了向引流淋巴结转运抗原的能力,导致初始 Cd4+(186940) T 细胞启动几乎完全丧失,突显了多种先天免疫刺激、NLRP10 活性和成熟树突状细胞免疫功能之间的关键联系。

乔利等人(2012) 发现,与 Nlrp3 -/- 小鼠一样,Nlrp10 -/- 小鼠也极易感染白色念珠菌。缺乏与 Nlrp3 类似的其他 NLR 家族成员的小鼠并未表现出易感性增加。真菌侵入肾脏后,在 Nlrp10 -/- 小鼠中观察到肾功能障碍。与 Nlrp3 -/- 小鼠不同,Nlrp10 -/- 小鼠产生的 Il1b 水平与野生型相当,并且吞噬细胞或细胞内杀伤能力没有损失。然而,Th1 和 Th17 念珠菌特异性反应的产生需要 Nlrp10。乔利等人(2012) 得出结论,NLRP10 参与抗真菌适应性免疫反应的产生。