粘蛋白 5，B 亚型，气管支气管； MUC5B

-MUC5

HGNC 批准的基因符号：MUC5B

细胞遗传学位置：11p15.5 基因组坐标（GRCh38）：11:1,223,065-1,262,171（来自 NCBI）

▼ 描述

粘蛋白是高分子量、高度糖基化的大分子，是粘液分泌物的主要成分。MUC5B 是一种唾液粘蛋白，被认为有助于整个唾液的润滑和粘弹性。它由 14.9% 蛋白质、78.1% 碳水化合物和 7% 硫酸盐组成（Troxler 等，1995）。

▼ 克隆和表达

Troxler 等人（1995）通过用抗MUC5B抗体筛选人舌下腺cDNA表达文库，克隆了编码MUC5B的cDNA，他们将其称为MG1。通过Northern印迹分析，MUC5B主要在舌下腺中表达。

德塞恩等人（1997）分离了 MUC5B 基因组序列。他们发现中央外显子编码了一个预测的 3,570 个氨基酸的肽，其中包含 19 个子结构域，这些子结构域可以分为 4 个更大的复合单元，称为“超级重复”。由于MUC5B和相关蛋白MUC2和MUC5AC聚集在染色体11p15.5内，表明它们是多基因家族的成员。德塞恩等人（1997）报道MUC5B大中央外显子的3-prime区域由18个外显子组成，跨度约为10.7 kb。该区域编码预测的 808 个氨基酸的肽，包含 6 个子结构域；最后 5 个富含半胱氨酸，与 MUC2、MUC5AC 和冯·维勒布兰德因子（VWF; 613160）相似。德塞恩等人（1997）指出MUC5B主要在支气管腺中表达，也在颌下腺、子宫颈内膜、胆囊、和胰腺。德塞恩等人（1998）报道MUC5B大中央外显子上游区域由29个外显子组成，跨度15.1 kb。该区域编码 1,283 个氨基酸残基。全长 5,662 个氨基酸的 MUC5B 蛋白的计算分子量为 600 kD。

胆囊粘蛋白已被证明在胆固醇胆结石疾病的发病机制中发挥核心作用。济慈等人（1997）从人胆囊cDNA表达文库中克隆了MUC5B cDNA，并表明MUC5B是胆囊中的主要粘蛋白。通过 Northern 印迹分析，MUC5B cDNA 探针与胆囊和气管 mRNA 的杂交产生了 1 至 9 kb 的宽信号。济慈等人（1997）指出这种多分散杂交模式是用其他粘蛋白 mRNA 观察到的典型模式，并且可能是由非常大的转录本剪切引起的。

Moehle 等人使用实时 RT-PCR（2006）发现MUC5B在成人气管和结肠以及胎儿肺中高表达。成人唾液腺中表达较低，其次是甲状腺、乳腺、子宫、肺和胃。在胰腺中检测到弱表达，在其他组织中未检测到表达。

▼ 基因结构

Desseyn 等人（1998）确定MUC5B基因含有48个外显子。

▼ 测绘

Pigny 等人的地图（1995）指出，他们有证据表明，对应于 3 组部分气管支气管粘蛋白 cDNA 的基因座（被对应到染色体 11p15 并给出符号 MUC5）实际上包含 2 个不同的基因，他们暂时将其称为 MUC5B 和 MUC5AC（158373）。

▼ 基因功能

宫颈内膜上皮表达 3 种大型凝胶形成粘蛋白：MUC5AC、MUC5B 和 MUC6（158374）的 mRNA，其中以 MUC5B 的 mRNA 为主。由于粘蛋白水平可能在转录后调节，因此需要测量 MUC5B 蛋白水平随周期的变化，以便与 mRNA 水平相关。吉普森等人（2001）开发了一种针对 MUC5B 的多克隆抗体。他们使用 MUC5B 抗体以及在酶联免疫吸附测定中分离的标准宫颈粘蛋白来确定月经周期中采集的人类宫颈粘液样本中 MUC5B 的相对含量。与周期早期或晚期的粘液相比，MUC5B 的峰值出现在周期中期收集的人类宫颈粘液中。MUC5B 含量的峰值与粘液特性的中期变化一致，

通过微阵列分析，Moehle 等人（2006）发现与对照相比，克罗恩病和溃疡性结肠炎（IBD；参见 266600）患者的回肠和结肠中粘蛋白（包括 MUC5B）协调下调。他们在 MUC5B 启动子中鉴定出 NF-kappa-B（参见 164011）结合位点，并表明炎症细胞因子 TGF-β（TGFB1；190180）激活 NF-kappa-B 信号通路可将 MUC5B mRNA 表达上调 2 倍。

罗伊等人（2014）表明，粘液纤毛清除（MCC）、控制气道和中耳感染以及维持小鼠肺部免疫稳态需要小鼠 Muc5b，而不是 Muc5ac，而 Muc5ac 是可有可无的。Muc5b 缺乏导致物质在上呼吸道和下呼吸道积聚。这种缺陷导致包括金黄色葡萄球菌在内的多种细菌的慢性感染，并导致炎症无法正常消退。Muc5b 缺失小鼠中凋亡巨噬细胞积聚，吞噬作用受损，白细胞介素 23（IL23A；605580）产生减少。相比之下，在转基因过度表达 Muc5b 的小鼠中，巨噬细胞功能得到改善。哮喘（600807）和慢性阻塞性肺疾病（COPD; 606963）的粘液表型被认为是由 MUC5AC 增加驱动的，痰中 MUC5B 水平不受影响或升高。然而，在许多患者中，气道表面的 MUC5B 产量减少多达 90%。罗伊等人（2014）得出的结论是，通过区分 Muc5b 在 MCC 中的特定作用并确定其对小鼠细菌感染和炎症的影响，他们的结果为设计控制粘蛋白分泌和恢复 MCC 的靶向疗法提供了一个完善的框架。

▼ 分子遗传学

Seibold 等人（2011）在 MUC5B 启动子 rs35705950（600770.0001）中发现了一个单核苷酸多态性（SNP），其中次要等位基因与特发性肺纤维化或家族性间质性肺炎的风险显着增加相关。塞博尔德等人（2011）发现携带至少 1 个拷贝变异等位基因的未受影响受试者中该基因的表达是野生型等位基因纯合的未受影响受试者中的 37.4 倍。张等人（2011）还发现该 SNP 与特发性肺纤维化的关联，证实了 Seibold 等人的结果（2011）。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：.

0001 肺纤维化，特发性，对
MUC5B 敏感，1241221G-T（rs35705950）
Seibold 等人使用全基因组连锁扫描（2011）在 82 个家族中检测到特发性间质性肺炎（178500）与染色体 11p15 的 3.4 Mb 区域之间的联系。然后，他们评估了 83 名家族性间质性肺炎受试者、492 名特发性肺纤维化受试者和 322 名对照者肺部表达的凝胶形成粘蛋白基因中该区域的遗传变异。SNP rs35705950 的小等位基因（T）位于 MUC5B 转录起始位点上游 3 kb 处，在家族性间质性肺炎受试者中出现的频率为 34%，在特发性肺纤维化受试者中为 38%，在对照组中为 9%（与家族性间质性肺炎的等位基因关联，p = 1.2 x 10（-15）；与特发性肺纤维化的等位基因关联纤维化，p = 2.5 x 10（-37））。对于该 SNP 次要等位基因杂合子和纯合子受试者，家族性间质性肺炎的疾病比值比分别为 6.8（95% CI，3.9 至 12.0）和 20.8（95% CI，3.8 至 113.7），家族性间质性肺炎为 9.0（95% CI，6.2 至 13.1）和 21.8（95%）。对于特发性肺纤维化，CI 分别为 5.1 至 93.5。患有特发性肺纤维化的受试者的肺部 MUC5B 表达是未患有特发性肺纤维化的受试者的 14.1 倍（p 小于 0.001）。rs35705950的变异等位基因与未受影响受试者的肺部MUC5B表达上调相关（表达是野生型等位基因纯合的未受影响受试者的37.4倍，p小于0.001）。MUC5B蛋白在特发性肺纤维化病灶中表达。家族性间质性肺炎分别为 8（95% CI，3.8 至 113.7），特发性肺纤维化分别为 9.0（95% CI，6.2 至 13.1）和 21.8（95% CI，5.1 至 93.5）。患有特发性肺纤维化的受试者的肺部 MUC5B 表达是未患有特发性肺纤维化的受试者的 14.1 倍（p 小于 0.001）。rs35705950的变异等位基因与未受影响受试者的肺部MUC5B表达上调相关（表达是野生型等位基因纯合的未受影响受试者的37.4倍，p小于0.001）。MUC5B蛋白在特发性肺纤维化病灶中表达。家族性间质性肺炎分别为 8（95% CI，3.8 至 113.7），特发性肺纤维化分别为 9.0（95% CI，6.2 至 13.1）和 21.8（95% CI，5.1 至 93.5）。患有特发性肺纤维化的受试者的肺部 MUC5B 表达是未患有特发性肺纤维化的受试者的 14.1 倍（p 小于 0.001）。rs35705950的变异等位基因与未受影响受试者的肺部MUC5B表达上调相关（表达是野生型等位基因纯合的未受影响受试者的37.4倍，p小于0.001）。MUC5B蛋白在特发性肺纤维化病灶中表达。患有特发性肺纤维化的受试者的肺部 MUC5B 表达是未患有特发性肺纤维化的受试者的 14.1 倍（p 小于 0.001）。rs35705950的变异等位基因与未受影响受试者的肺部MUC5B表达上调相关（表达是野生型等位基因纯合的未受影响受试者的37.4倍，p小于0.001）。MUC5B蛋白在特发性肺纤维化病灶中表达。患有特发性肺纤维化的受试者的肺部 MUC5B 表达是未患有特发性肺纤维化的受试者的 14.1 倍（p 小于 0.001）。rs35705950的变异等位基因与未受影响受试者的肺部MUC5B表达上调相关（表达是野生型等位基因纯合的未受影响受试者的37.4倍，p小于0.001）。MUC5B蛋白在特发性肺纤维化病灶中表达。

张等人（2011）证实了 Seibold 等人的发现（2011）。他们研究了来自匹兹堡大学、芝加哥大学的 341 例特发性肺纤维化病例以及来自同一两个中心的 802 名对照，发现 rs35705950 的次要等位基因与肺纤维化有很强的相关性，P 值为 7.6 x 10（-40）。rs35705950次要等位基因杂合或纯合受试者中特发性肺纤维化的比值比分别为5.9（95% CI，4.4至7.8）和9.7（95% CI，4.7至19.9）。

亨宁哈克等人（2013）通过体积胸部计算机断层扫描（CT）对弗雷明汉心脏研究中 2,633 名参与者的间质性肺异常进行了盲法评估。其中一百七十七人（7%）患有间质性肺异常。这些人更有可能出现呼吸急促、慢性咳嗽以及肺总量和弥散能力降低的情况。调整协变量后，对于每个次要 rs35705950 等位基因拷贝，间质性肺异常的几率增加 2.8 倍（95% CI，2.0 至 3.9；p 小于 0.001），并且 CT 明确肺纤维化证据的几率增加 6.3 倍（95% CI，3.1 至 12.7；p 小于 0.001）。

Juge 等人使用发现群体和多个验证群体（2018）在 620 名类风湿性关节炎相关间质性肺疾病（RA-ILD）患者、614 名不伴有 ILD 的 RA 患者和 5448 名未受影响的对照者中测试了 MUC5B 启动子变异 rs35705950 的关联。对发现人群的分析显示，当将 RA-ILD 患者与未受影响的对照进行比较时，MUC5B 启动子变异的次要等位基因与 RA-ILD 存在关联（调整后的比值比，3.8；95% CI，2.8 至 5.2；p = 9.7 x 10（-17））。在多种族病例系列分析中，与未受影响的对照相比，MUC5B 启动子变异在 RA-ILD 患者中也显着过高（调整后的比值比，5.5；95% CI，4.2 至 7.3；p = 4。7 x 10（-35））以及对发现人群和多种族病例系列的综合分析（调整后的比值比，4.7；95% CI，3.9 至 5.8；p = 1.3 x 10（-49））。此外，MUC5B启动子变异与RA患者中ILD的风险增加相关（合并分析中调整后的比值比为3.1；95% CI，1.8至5.4；p = 7.4 x 10（-5）），特别是在那些在高分辨率计算机断层扫描中有常见间质性肺炎证据的患者中。然而，对于单独诊断 RA 而言，未观察到 MUC5B 启动子变异与显着相关。朱格等人（2018）得出结论，MUC5B 启动子变异与 RA-ILD 相关，更具体地说，与影像学上常见的间质性肺炎证据相关。此外，MUC5B启动子变异与RA患者中ILD的风险增加相关（合并分析中调整后的比值比为3.1；95% CI，1.8至5.4；p = 7.4 x 10（-5）），特别是在那些在高分辨率计算机断层扫描中有常见间质性肺炎证据的患者中。然而，对于单独诊断 RA 而言，未观察到 MUC5B 启动子变异与显着相关。朱格等人（2018）得出结论，MUC5B 启动子变异与 RA-ILD 相关，更具体地说，与影像学上常见的间质性肺炎证据相关。此外，MUC5B启动子变异与RA患者中ILD的风险增加相关（合并分析中调整后的比值比为3.1；95% CI，1.8至5.4；p = 7.4 x 10（-5）），特别是在那些在高分辨率计算机断层扫描中有常见间质性肺炎证据的患者中。然而，对于单独诊断 RA 而言，未观察到 MUC5B 启动子变异与显着相关。朱格等人（2018）得出结论，MUC5B 启动子变异与 RA-ILD 相关，更具体地说，与影像学上常见的间质性肺炎证据相关。尤其是那些在高分辨率计算机断层扫描中有常见间质性肺炎证据的患者。然而，对于单独诊断 RA 而言，未观察到 MUC5B 启动子变异与显着相关。朱格等人（2018）得出结论，MUC5B 启动子变异与 RA-ILD 相关，更具体地说，与影像学上常见的间质性肺炎证据相关。尤其是那些在高分辨率计算机断层扫描中有常见间质性肺炎证据的患者。然而，对于单独诊断 RA 而言，未观察到 MUC5B 启动子变异与显着相关。朱格等人（2018）得出结论，MUC5B 启动子变异与 RA-ILD 相关，更具体地说，与影像学上常见的间质性肺炎证据相关。