GIPC PDZ 包含域家族，成员 1; GIPC1

GAIP C 端相互作用蛋白 1
GIPC
RGS19 相互作用蛋白 1；RGS19IP1
19 号染色体开放解读码组 3；C19ORF3
GLUT1 C 端结合蛋白；GLUT1CBP
联连蛋白

HGNC 批准的基因符号：GIPC1

细胞遗传学位置：19p13.12 基因组坐标（GRCh38）：19:14,477,760-14,496,132（来自 NCBI）

▼ 描述

GIPC1 是一种调节细胞表面受体表达和转移的支架蛋白（Lee et al., 2008）。

▼ 克隆与表达

G 蛋白信号传导调节剂（例如，RGS3；602189）充当 GTP 酶激活和增强蛋白，与异三聚体 G 蛋白的 α 亚基结合。尽管它们的 RGS 结构域具有诊断性且高度同源，但 RGS 蛋白的 N 和 C 末端高度不同。GAIP（RGS19; 605071）是一种膜锚定的 RGS 蛋白，位于参与膜转移的网格蛋白包被的囊泡上。De Vries 等人通过使用以 GAIP 为诱饵的酵母 2 杂交系统筛选大鼠垂体细胞库，并搜索 EST 数据库（1998）获得了编码GIPC1的cDNA，他们将其称为GIPC。预测的 36 kD 亲水性 GIPC1 蛋白含有 333 个氨基酸，包括多个磷酸化位点和一个 80 至 100 个氨基酸的 PDZ 结构域。包含 PDZ 结构域的蛋白质（参见 DLG4；602887）通常识别 C 端氨基酸并参与蛋白质网络信号传导。GIPC1 与大鼠 Gipc 具有 96% 的氨基酸同一性。Northern印迹分析在所有测试的组织中检测到1.8-kb转录物，在胰腺中表达最强，其次是骨骼肌、脑、肾、胎盘、肺、肝脏，在心脏中表达最低。表达水平与 GAIP 的表达水平不相关。免疫印迹分析证明 GIPC1 主要存在于胞质组分中，但也存在于膜组分中。免疫荧光分析显示内源性 GIPC1 在整个细胞质中以弥漫性和点状染色模式表达。Northern印迹分析在所有测试的组织中检测到1.8-kb转录物，在胰腺中表达最强，其次是骨骼肌、脑、肾、胎盘、肺、肝脏，在心脏中表达最低。表达水平与 GAIP 的表达水平不相关。免疫印迹分析证明 GIPC1 主要存在于胞质组分中，但也存在于膜组分中。免疫荧光分析显示内源性 GIPC1 在整个细胞质中以弥漫性和点状染色模式表达。Northern印迹分析在所有测试的组织中检测到1.8-kb转录物，在胰腺中表达最强，其次是骨骼肌、脑、肾、胎盘、肺、肝脏，在心脏中表达最低。表达水平与 GAIP 的表达水平不相关。免疫印迹分析证明 GIPC1 主要存在于胞质组分中，但也存在于膜组分中。免疫荧光分析显示内源性 GIPC1 在整个细胞质中以弥漫性和点状染色模式表达。免疫印迹分析证明 GIPC1 主要存在于胞质组分中，但也存在于膜组分中。免疫荧光分析显示内源性 GIPC1 在整个细胞质中以弥漫性和点状染色模式表达。免疫印迹分析证明 GIPC1 主要存在于胞质组分中，但也存在于膜组分中。免疫荧光分析显示内源性 GIPC1 在整个细胞质中以弥漫性和点状染色模式表达。

Bunn 等人使用酵母 2 杂交系统（1999）分离了编码 GIPC1 的 cDNA，他们将其称为 GLUT1CBP（GLUT1（SLC2A1; 138140） C 末端结合蛋白）。SDS-PAGE 和蛋白质印迹分析显示除小肠外的所有测试组织中均表达 39-kD 蛋白。Northern 印迹分析显示 GIPC1 和 SLC2A1 的表达模式相似，两者在大脑中表达最强。

▼ 基因功能

使用酵母 2 杂交分析，De Vries 等人（1998）发现 GIPC1 结合 GAIP 而没有结合其他 RGS 蛋白，并且相互作用发生在 GAIP 的 C 端丙氨酸和 GIPC1 的 PDZ 结构域之间。

通过酵母 2-杂交分析，Bunn 等人（1999）表明C19ORF3通过其PDZ结构域结合SLC2A1。使用酵母 2-杂交筛选脑相互作用蛋白，他们确定只有 SLC2A1、KIF1B 和 α actinin-1（ACTN1; 102575）通过其 PDZ 结构域结合 C19ORF3；肌球蛋白 VI（MYO6; 600970）显示与 C19ORF3 相互作用，但不是通过 PDZ 结构域。

纳卡卡什等人（2006）发现在培养的小鼠肾上皮细胞中，Myo6 募集到未包被的内吞囊泡依赖于 Synectin。Myo6 结合 Synectin 的 C 末端结构域，Myo6 的募集需要吞噬受体（例如巨蛋白（LRP2；600073））的 PDZ 结合结构域与 Synectin 的 PDZ 结构域之间的相互作用。

Endoglin（131195）是一种主要在内皮细胞中表达的 TGF-β（TGFB1; 190180）辅助受体。Lee等人主要使用胚胎小鼠内皮细胞系（2008）表明内皮糖蛋白和 Gipc 直接相互作用。这种相互作用增强了 TGF-β-1 诱导的 Smad1（601595）/Smad5（603110）/Smad8（SMAD9; 603295）磷酸化，增加了 Smad1/Smad5/Smad8 响应启动子，并抑制内皮细胞迁移。

▼

通过辐射杂交分析和 FISH 进行绘图，Von Kap-Herr 等人（2000）将 GIPC1 基因定位于染色体 19p13.1。

▼ 分子遗传学

在 3 个不相关的中国家庭（家庭 1、家庭 7 和家庭 8）中，患有眼咽远端肌病 2（OPDM2；618940）的受影响成员中，Deng 等人（2020）鉴定了 GIPC1 基因（GGC（n）; 605072.0001） 5-prime 非翻译区（UTR）中的杂合三核苷酸重复扩增。通过连锁分析、长程测序和 PCR 分析相结合发现的扩增与家族中的疾病分离。

习等人（2021）在 28 名 OPDM2 患者的 GIPC1 基因非编码外显子 1（CGG（n））中发现了杂合三核苷酸重复，其中包括来自 4 个不相关家庭的 18 名患者和 10 名散发性疾病患者。通过结合连锁分析、长程测序、全外显子组测序和 PCR 分析在家族 1 中发现的扩增与该家族中的疾病分离。通过直接分析 GIPC1 基因中的 CGG 重复长度来识别其他患者。患者的重复长度范围为 70 至 138。在亲代到后代的遗传中观察到重复长度的扩展和收缩。

▼ 动物模型

Chittenden 等人（2006）发现 Synectin-null 小鼠比野生型小鼠小，动脉数量减少，多个血管床的动脉分支模式改变，而静脉系统保持正常。由于激活的 Rac1 定位异常，来自 Synectin-null 小鼠的原代动脉（而非静脉）内皮细胞在体外表现出管形成、迁移和增殖减少以及极化受损（602048）。没有联联蛋白的斑马鱼胚胎中也存在类似的动脉系统缺陷。

纳卡卡什等人（2006）发现 Synectin 缺失的小鼠与巨蛋白缺失的小鼠一样，表现出蛋白尿。来自 Synectin-null 小鼠的尿液含有视黄醇结合蛋白（参见 RBP1；180260），这是一种已知的巨蛋白配体。Myo6 是一种参与内吞转移的基于肌节蛋白的分子马达，在未联联蛋白的肾脏中表达上调。与野生型相比，突触蛋白缺失小鼠肾脏近端小管中的巨蛋白表达正常，表明突触蛋白缺失小鼠的巨蛋白回收存在缺陷。纳卡卡什等人（2006）得出结论，联联蛋白是巨蛋白在体内适当转移所必需的。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：.

0001 眼咽远端肌病 2
GIPC1、GGC（n）重复扩展、5-素 UTR
Deng 等人在 3 个不相关的中国家庭（家庭 1、7 和 8）中患有眼咽远端肌病 2（OPDM2；618940）的受影响成员中（2020）在 GIPC1 基因的外显子 1 中发现了杂合三核苷酸重复扩展（GGC（n））。翻译从外显子 4 开始，因此重复扩增发生在基因的 5 引物非翻译区（UTR）。通过连锁分析、长程测序和 PCR 分析相结合发现的扩增与家族中的疾病分离。对患者队列的进一步分析发现，另外 9 名散发性疾病的中国患者和 7 名日本 OPDM 先证者也存在相同的杂合重复扩增。受影响个体的 GGC 重复次数范围为 73 至 164，而对照组的 GGC 重复次数范围为 12 至 32。值得注意的是，家庭 1 中有 1 名未受影响的个体重复扩张超过 500 人，且难以检测；该患者的 DNA 在 PCR 分析中没有产生“锯齿图案”。这些发现表明可能存在不完全外显率。患者骨骼肌显示 GIPC1 mRNA 水平升高，但重复序列周围的蛋白质水平和甲基化与对照相似。免疫染色显示，GIPC1 蛋白分布在患者和对照组的骨骼肌细胞质中，但部分与 p62（SQSTM1；601530）共定位于患者细胞的边缘空泡和核内包涵体中。患者细胞的 RNA 测序显示几个基因的差异调节。邓等人（2020）假设随着转录扩展的 GGC 重复序列升高 GIPC1 mRNA 水平可能会导致 RNA 毒性。这些发现表明可能存在不完全外显率。患者骨骼肌显示 GIPC1 mRNA 水平升高，但重复序列周围的蛋白质水平和甲基化与对照相似。免疫染色显示，GIPC1 蛋白分布在患者和对照组的骨骼肌细胞质中，但部分与 p62（SQSTM1；601530）共定位于患者细胞的边缘空泡和核内包涵体中。患者细胞的 RNA 测序显示几个基因的差异调节。邓等人（2020）假设随着转录扩展的 GGC 重复序列升高 GIPC1 mRNA 水平可能会导致 RNA 毒性。这些发现表明可能存在不完全外显率。患者骨骼肌显示 GIPC1 mRNA 水平升高，但重复序列周围的蛋白质水平和甲基化与对照相似。免疫染色显示，GIPC1 蛋白分布在患者和对照组的骨骼肌细胞质中，但部分与 p62（SQSTM1；601530）共定位于患者细胞的边缘空泡和核内包涵体中。患者细胞的 RNA 测序显示几个基因的差异调节。邓等人（2020）假设随着转录扩展的 GGC 重复序列升高 GIPC1 mRNA 水平可能会导致 RNA 毒性。免疫染色显示，GIPC1 蛋白分布在患者和对照组的骨骼肌细胞质中，但部分与 p62（SQSTM1；601530）共定位于患者细胞的边缘空泡和核内包涵体中。患者细胞的 RNA 测序显示几个基因的差异调节。邓等人（2020）假设随着转录扩展的 GGC 重复序列升高 GIPC1 mRNA 水平可能会导致 RNA 毒性。免疫染色显示，GIPC1 蛋白分布在患者和对照组的骨骼肌细胞质中，但部分与 p62（SQSTM1；601530）共定位于患者细胞的边缘空泡和核内包涵体中。患者细胞的 RNA 测序显示几个基因的差异调节。邓等人（2020）假设随着转录扩展的 GGC 重复序列升高 GIPC1 mRNA 水平可能会导致 RNA 毒性。

Xi等人在28名中国OPDM2患者中，包括来自4个无关家庭的18名患者和10名散发性疾病患者（2021）在 GIPC1 基因（NM_005716）的非编码外显子 1 中发现了杂合三核苷酸重复扩增（CGG（n））。通过结合连锁分析、全外显子组测序、长程测序和家族 1 中的 PCR 分析发现了扩增，并与家族中的疾病分离。通过直接分析 GIPC1 基因中的 CGG 重复长度来识别其他患者。患者的重复长度范围为 70 至 138。