GDP解离抑制剂1； GDI1

RAB GDP 解离抑制剂，α；RABGDIA
RAB GDI-α
罗格迪
寡糖肽 2；OPHN2

HGNC 批准的基因符号：GDI1

细胞遗传学位置：Xq28 基因组坐标（GRCh38）：X:154,437,153-154,443,466（来自 NCBI）

▼ 描述

GDP 解离抑制剂-1 基因（GDI1）调节 rab 家族成员的 GDP-GTP 交换反应，这是 ras 超家族的小型 GTP 结合蛋白，参与细胞器之间分子的囊泡转移。rab 蛋白在 GTP 结合后被激活，GTP 水解成 GDP 使该蛋白失活。GDI 蛋白减缓 GDP 与 rab 蛋白的解离速率，并从膜结合的 rabs 中释放 GDP（Bachner 等人，1995）。

Chelly（1999）将该蛋白称为寡肾上腺素-2（OPHN2）。

▼ 克隆和表达

Matsui 等人（1990）使用基于部分氨基酸序列的寡聚物探针克隆了牛 GDI 基因，命名为 smg p25A。447 个氨基酸的蛋白质在大肠杆菌中表达，并显示出具有 GDI 活性。塞德拉切克等人（1994）在 EMBL 数据库中指出了 2 个大鼠 rab GDI 序列，指定为 α 和 β（登录号 X74401 和 X74402）。

塞德拉切克等人（1993）鉴定了人类 rab GDI1 基因座，他们将其称为 XAP-4。该蛋白的预测氨基酸序列与牛和大鼠 GDI-α 具有 98.4% 的同一性，与人兔 GDI-β（GDI2; 600767）具有 86.5% 的同一性。rab GDI-α 基因在大脑中以 2.5 kb mRNA 的形式表达最高水平，在肌肉和肾脏中表达量较少。巴赫纳等人的后续工作（1995）显示主要在神经和感觉组织中表达。

达达莫等人（1997）指出，GDI 在成年大脑的所有部位表达，通过原位杂交分析，在小鼠发育过程中的有丝分裂后神经细胞中可以检测到 GDI，其时间和细胞类型与 Rab3a 相同。

希舍瓦等人（1994）克隆并表征了小鼠基因。

▼ 基因功能

Rab GTPases 通过与脂质膜可逆结合来调节真核细胞中的囊泡转移。无活性的 Rab GTP 酶通过与 GDP 解离抑制剂结合而维持在细胞质中。据信，在 GDP-GTP 交换因子（GEF）激活 Rab 之前，需要专门的蛋白质从 Rab GTP 酶中置换 GDI。Machner 和 Isberg（2007）发现来自嗜肺军团菌的 SidM 可以充当 Rab1（179508）的 GEF 和 GDI 置换因子（GDF）。从 GDI 释放的 Rab1 被插入脂质体膜并用作 SidM 介导的核苷酸交换的底物。在宿主细胞感染期间，Rab1 向含有军团菌的液泡的募集取决于 SidM 的 GDF 活性。因此，Machner 和 Isberg（2007）得出结论，GDF 和 GEF 活性可以通过单一蛋白质来促进，

▼ 基因结构

Sedlacek 等人（1994）表征了人类 RABGDIA 基因，该基因在大约 7 kb 的范围内有 11 个外显子。

▼ 生化特征

Hoffman 等人（2000）确定了与 GDI1 复合的 GTP 结合蛋白 CDC42（116952）的 2.6 埃 X 射线晶体结构。该结构揭示了 GDI1 和 CDC42 之间相互作用的 2 个重要位点。首先，GDI1 的 N 端调节臂与 CDC42 的开关 I 和 II 结构域结合，从而抑制 GDP 解离和 GTP 水解。其次，CDC42 的香叶基香叶基部分插入 GDI1 分子的免疫球蛋白样结构域内的疏水口袋中，导致膜释放。结构数据证明了 GDI 如何充当小 GTP 结合蛋白的负调节剂，以及类异戊二烯部分如何在这一关键的调节相互作用中得到利用。

拉克等人（2003）结合化学合成和蛋白质工程来生成并结晶单戊二烯化 YPT1-RABGDI 复合物。该复合物的结构被确定为 1.5 埃分辨率，并为 RABGDI 抑制 RAB 蛋白核苷酸释放的能力提供了结构基础。类异戊二烯的结合需要构象变化，从而在其结构域 II 的疏水核心中打开一个空腔。结构分析为理解导致智力低下的 RABGDI 突变体提供了分子基础。

▼ 测绘

Sedlacek 等人的地图（1993）在染色体 Xq28 上的 G6PD（305900）附近定位了一个人类 rab GDI 基因座，他们将其称为 XAP-4。塞德拉切克等人（1994）发现 RABGDIA 存在于 Xq28 的基因密集区域中，在 QM（RPL10; 312173）和 G6PD 之间的间隔（约 220 kb）中至少有 8 个其他位点。

▼ 分子遗传学

D'Adamo 等人。Hamel 等人（1997, 1998）证明了 MRX41 家族（300104.0001）受影响成员中 RABGDIA 基因的独特突变（1996）和 des Portes 等人报道的 MRX48 系列（300104.0002）（1997）。

比恩韦努等人（1998）使用变性梯度凝胶电泳和直接测序相结合的方式对 GDI1 基因的整个编码区进行突变筛查，在 164 名患者中发现 FRAXA GCC 重复序列的扩展呈阴性（309550.0004）。作者在一个非特异性智力低下家族的 GDI1 基因（300104.0003）外显子 11 中发现了一个新的错义突变。在这个法国大家庭中，所有受影响的男性都表现出中度至重度智力低下。与轻度受影响的女性或未受影响的专性携带者相比，男性的严重表型强烈表明 X 连锁半显性遗传。研究表明，GDI1突变在非特异性精神发育迟滞中的患病率可能为0.5%至1%。

范德瓦尔等人（2009）证明了一种新的 X 连锁智力低下综合征，其原因是 Xq28 的反复拷贝数增加，特别涉及 GDI1 基因。平铺 Xq28 区域特异性寡核苷酸阵列显示，所有畸变均始于位置 153.20 Mb 处的低拷贝重复 LCR-K1 的开头，并在 153.54 Mb 处的 LCR-L2 远端结束。拷贝数增益始终包括 18 个注释基因，其中 RPL10（312173）、ATP6AP1（300197）和 GDI1 在大脑中高表达。其中，Vandewalle 等人（2009）认为 GDI1 是最有可能的候选者。它的拷贝数与临床特征的严重程度相关：它在一个患有非综合征性中度智力低下的家庭中重复出现，在来自两个患有轻度智力低下和其他特征的家庭的男性中重复三次，并在患有严重精神发育迟滞综合症的家庭中存在 5 份副本。表达分析显示，与对照个体相比，受影响患者的 mRNA 水平呈拷贝数依赖性增加。有趣的是，对断点区域的分析表明，重组机制涉及 2 组相邻但不同的低拷贝重复序列。

▼ 进化

人类进化的特点是大脑尺寸和复杂性急剧增加。为了探究其遗传基础，Dorus 等人（2004）研究了涉及神经系统生物学各个方面的基因的进化。这些基因，包括 GDI1，在灵长类动物中表现出明显高于啮齿类动物的蛋白质进化率。这种趋势对于与神经系统发育有关的基因子集最为明显。此外，在灵长类动物中，蛋白质进化的加速在从祖先灵长类动物到人类的谱系中最为突出。多鲁斯等人（2004）的结论是，人类神经系统的表型进化具有显着的分子相关性，即潜在基因的加速进化，特别是那些与神经系统发育相关的基因。

▼ 动物模型

D'Adamo 等人（2002）报告了携带 Gdi1 缺失的小鼠的认知和行为特征。Gdi1 缺陷小鼠具有生育能力，解剖学正常，并表现出正常的空间和情景记忆以及情绪行为。然而，他们在需要形成短期时间关联的任务中受到损害，这表明短期记忆存在缺陷。此外，他们表现出攻击性降低并改变了社会行为。在小鼠中，与在人类中一样，Gdi1 的缺乏不会影响大多数中枢神经系统功能，并且优先损害仅形成时间关联所需的少数前脑功能。

Bianchi 等人利用电子显微镜和电生理学（2009）报道称，小鼠中 Gdi1 的缺乏会损害海马突触小泡（SV）生物发生和再循环的几个步骤。SV 储备库的改变和成体突触中 SV 总数减少 50% 可能取决于内体依赖性回收缺陷，并可能导致观察到的短期可塑性变化。在使用试验间隔较短的恐惧条件反射方案时观察到的突变小鼠的短期记忆缺陷，在允许 Gdi1 突变小鼠的试验间隔较长时消失了。径向迷宫学习的缺陷也可以通过提供挑战性较小的预训练来纠正。比安奇等人。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：

.0001 智力发育障碍，X 连锁 41
GDI1，LEU92PRO
在 Hamel 等人报告的家族中（1996）患有与 Xq28（XLID41; 300849）相关的 X 连锁非特异性智力发育障碍，D'Adamo 等人（1997）在 GDI1 cDNA 中发现了 T 到 C 的转变，导致 leu92 到 pro（L92P）的取代。

.0002 智力发育障碍，X 连锁 41
GDI1，ARG70TER
在 Des Portes 等人报道的患有 X 连锁智力发育障碍（XLID41；300849）的受影响家庭成员中（1997），达达莫等人（1997）在 GDI1 基因中发现了一个 366C-T 转变，导致 arg70 到 ter（R70X）的取代。达达莫等人（1998）推测截短的信息可能导致合成 69 个氨基酸的肽，该肽可能不稳定并被降解。7 名男性有中度至重度智力障碍，2 名女性有轻度智力障碍，没有任何特定的临床、放射学或生物学特征。

.0003 智力发育障碍，X 连锁 41
GDI1，ARG423PRO
在一个患有 X 连锁智力发育障碍的法国大家庭的受影响成员中（XLID41；300849），Bienvenu 等人（1998）鉴定出 GDI1 基因中的 1426G-C 颠换，导致 arg423 变为 pro（R423P）取代。

.0004 智力发育障碍，X 连锁 41
GDI1，2-BP DEL，1185AG
在一个多代德国家庭的受影响成员中，其中 9 名男性患有非综合征性 X 连锁智力发育障碍（XLID41；300849），Strobl-Wildemann 等人（2011）在 GDI1 基因的外显子 10 中发现了 2 bp 缺失（1185delAG），导致移码和过早终止。先证者在 12 岁时就出现失神发作、小尖下巴和拥挤的牙齿，但不存在主要的畸形特征，也没有其他患者出现畸形特征。4 名女性携带者中有 2 人有学习障碍，1 人还患有注意力缺陷障碍。