滑膜细胞凋亡抑制剂 1； SYVN1

SYNOVIOLIN
HRD1，酿酒酵母，同源物； HRD1
KIAA1810

HGNC 批准的基因符号：SYVN1

细胞遗传学位置：11q13.1 基因组坐标（GRCh38）：11:65,127,279-65,134,519（来自 NCBI）

▼ 说明

HRD1 是一种泛素连接酶，其表达是由内质网（ER）应激后的未折叠蛋白反应（UPR）诱导的。 HRD1 的表达通过诱导内质网中积累的异常加工蛋白降解来保护细胞免于凋亡（Kaneko 等人，2002）。

▼ 克隆与表达

Nagase 等人通过对从尺寸分级的胎儿脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序（2001）克隆了 HRD1，他们将其命名为 KIAA1810。推导的蛋白质含有C3HC4类型的锌指（RING指）。 RT-PCR ELISA 检测到在所有组织和特定脑区域中检测到中等到高表达，其中在全脑、肝脏、胰腺和肺中表达最高。

Kaneko 等人使用 KIAA1810 设计的引物（2002）通过 HEK293 cDNA 文库的 PCR 克隆了 HRD1。推导的 616 个氨基酸蛋白的 N 端一半包含 6 个跨膜结构域和一个环指结构域，与小鼠、无脊椎动物和酵母 Hrd1 具有同源性。 Northern 印迹分析检测到 4.2 kb 转录物的普遍表达。在胰腺、肝脏和骨骼肌中检测到最高水平。将 HRD1 转染至星形细胞瘤细胞系中，导致与 PERK（604032）（一种 ER 膜蛋白）共定位。

Nadav 等人通过在 EST 数据库中搜索与酵母 Hrd1 相似的序列，然后搜索 RACE（2003）从胎盘 cDNA 文库中克隆了 HRD1。推导的蛋白质含有617个氨基酸。作者指出，6 个跨膜区域呈现 3A 型拓扑结构，HRD1 包含 N 端信号肽和富含脯氨酸的簇，而这在酵母 Hrd1 中没有发现。通过 SDS-PAGE 检测，内源 HRD1 迁移为 85 kD 蛋白。 Western blot 分析检测到肝脏和肾脏中大量 HRD1 表达。肝脏和脾脏将 Hrd1 表达为 85 kD 蛋白。

Amano 等人使用针对类风湿滑膜细胞（RSC）的抗体（2003）从 RSC 表达 cDNA 文库中克隆了 HRD1，他们将其称为 synoviolin。推导的 616 个氨基酸蛋白质的计算分子量约为 83 kD。小鼠组织的 Northern 印迹分析显示，在骨、脾、肺和睾丸中表达最高。

▼ 基因功能

金子等人（2002）证明了 HRD1 通过 IRE1（604033）和 ATF6（605537）上调，它们是 ER 应激传感器。 HEK293 细胞稳定表达野生型 HRD1，但不表达含有 cys329 至 Ser 突变的 HRD1，对 ER 应激诱导的细胞凋亡具有抵抗力。金子等人（2002）得出结论，HRD1 上调可通过降解 ER 中积累的未折叠蛋白来防止 ER 应激诱导的细胞凋亡。

由于含有 RING 基序的蛋白质显示出与 E3 泛素连接酶相似的酶活性（参见 UBR1；605981），Amano 等人（2003）检查了 HRD1 可溶性 C 端 381 个氨基酸的泛素化活性，其中包含 RING 指。该片段显示出自动泛素化活性，排除 E1（参见 UBE1；314370）或 E2（参见 UBE2D1；602961）会完全抑制该反应。 HRD1 的环指突变体也没有表现出泛素连接酶活性。

Mueller 等人使用人类细胞系（2008）鉴定了错误折叠蛋白质从内质网腔到胞质溶胶进行蛋白酶体依赖性降解的逆转位或错位所需的蛋白质复合物的几种成分。这些包括 SEL1L、HRD1、derlin-2（DERL2；610304）、ATPase p97（VCP；601023）、PDI（P4HB；176790）、BIP（HSPA5；138120）、钙联蛋白（CANX；114217）、AUP1（602434）、 UBXD8（FAF2）、UBC6E（UBE2J1；616175）和 OS9（609677）。

金子等人（2007）发现 HRD1 和 SEL1L（602329）是由 HEK293 细胞中 ER 应激后的不同途径诱导的。 HRD1 由 ATF6 和 XBP1 诱导（194355），而 SEL1L 由 ATF6 诱导，但不由 XBP1 诱导。 HRD1 的诱导依赖于其启动子区域内的 I 型 ER 应激反应元件（ERSE）。相比之下，SEL1L 启动子区域包含 2 个 ESRE I 样基序，但没有经典的 ERSE。

Burr 等人使用耗尽 B2M（109700）的 HeLa 细胞的小干扰 RNA 筛选（2011）确定 HRD1 是游离主要组织相容性复合体（MHC） I 类重链错位和降解所需的 E3 连接酶。他们确定 UBE2J1 是 MHC I 类重链降解所需的 E2 泛素结合酶。 HRD1 的 RING-H2 结构域的破坏可保护 B2M 缺陷的 MHC I 类免于降解，并且 HRD1 与 MHC I 类重链相关。 HRD1 耗尽后，错误折叠的 MHC I 类重链保留在 ER 中。在 HRD1、UBE2J1、p97 和 DERL1 的复合物中发现了错误折叠的 MHC I 类重链（608813）。 MHC I 类蛋白 HFE（613609）中的 cys282-to-tyr（C282Y; 613609.0001）突变与血色素沉着症（235200）相关，并且 C282Y 降解 HFE 需要 HRD1。与强直性脊柱炎（SPDA1; 106300）相关的错误折叠的 HLA-B27（142830.0001）的降解也取决于 HRD1 的存在。伯尔等人（2011）得出结论，HRD1 和 UBE2J1 在 MHC I 类内源组装和表达的调节中发挥作用。

周等人（2020）使用 3 维高分辨率成像来研究多形性“巨线粒体”的形成。棕色脂肪细胞中线粒体相关膜发生改变，缺乏 ER 相关蛋白降解（ERAD）的 Sel1L-Hrd1 蛋白复合物。棕色脂肪细胞中存在 ERAD 缺陷的小鼠对冷敏感并表现出线粒体功能障碍。 ERAD 缺陷至少部分通过调节线粒体相关膜蛋白 σR1 的周转来影响 ER 线粒体接触和线粒体动力学（601978）。周等人（2020）的结论是，他们的研究提供了对 ER-线粒体串扰的分子见解，并扩展了对 Sel1L-Hrd1 ERAD 生理重要性的理解。

▼ 测绘

国际辐射混合测绘联盟将 SYVN1 基因定位到染色体 11（stSG15101）。

▼ 动物模型

天野等人（2003）使用 β-肌动蛋白（102630）启动子来驱动全身蛋白过度表达，从而创建了过度表达 Hrd1 的小鼠。在 33 只 Hrd1 过度表达的小鼠中，有 10 只在 20 周龄时出现自发性关节病，并伴有明显的关节肿胀。受影响关节的软 X 射线分析显示骨质破坏，这些关节的组织学分析显示严重的滑膜细胞增生和骨质破坏。在每个组织中均观察到重组 Hrd1 的表达，包括滑膜组织、骨、软骨、骨髓、皮肤、血管和脂肪组织。 Hrd1 过表达小鼠的表型表现出与类风湿性关节炎相似的病理特征（RA; 180300）。由于 Hrd1 缺失小鼠在子宫内因系统性异常细胞凋亡而死亡，Amano 等人（2003）研究了杂合 Hrd +/- 小鼠在胶原蛋白（参见 120140）诱导的关节炎形成过程中的情况。 Hrd1+/-小鼠在接受II型胶原蛋白免疫后关节炎的发生率明显低于野生型小鼠，并且突变型小鼠的关节炎也较轻。天野等人（2003）确定对胶原诱导的关节炎的抵抗力是由于 Hrd1 +/- 小鼠滑膜细胞凋亡增强所致，他们假设 HRD1 的抗凋亡作用通过触发滑膜细胞生长而引起关节病。