ETS 转录因子 ERG; ERG

V-ETS 禽类红细胞增多症病毒 E26 致癌基因同源物
癌基因 ERG
ETS相关基因

此条目中涉及的其他实体：
ERG1，包含
ERG2，包含
包含 ERG/TMPRSS2 融合基因
包含 ERG/EWS 融合基因
包含 ERG/FUS 融合基因

HGNC 批准的基因符号：ERG

细胞遗传学位置：21q22.2 基因组坐标（GRCh38）：21:38,367,261-38,661,783（来自 NCBI）

文字

▼ 克隆与表达

雷迪等人（1987）分离出代表癌基因ERG完整编码序列的cDNA。预测的 363 个残基蛋白的两个区域分别与病毒 Ets 癌基因的 5 引物和 3 引物区域具有约 40% 和 70% 同源性（参见 ETS1；164720），表明 ERG 属于 ETS 癌基因家族。

通过序列分析，Rao 等人（1987）鉴定了 2 种不同的 ERG 转录本：ERG1 和 ERG2。 ERG2 与 ERG1 的不同之处在于剪接事件会导致移码，从而在 N 末端产生额外的 99 个氨基酸。体外转录和转录产生了大约 41 和 52 kD 的 2 种多肽。拉奥等人（1987）得出结论，剪接和聚腺苷酸化的替代位点，连同转录起始的替代位点，允许合成 2 个 ERG 多肽。

奥查雷克等人（2004）指出 5 个选择性剪接的 ERG 转录物编码 5 个 38 至 55 kD 的蛋白质，所有这些蛋白质都在 ETS 位点结合 DNA 并充当转录激活剂。通过数据库分析和 RT-PCR，他们鉴定了 4 个额外的 ERG 转录本。对 6 个 ERG 变体的 RT-PCR 分析显示，胎盘和大多数人类细胞系中的表达存在差异。

▼ 基因功能

村上等人（1993）发现 ERG2 是一种核磷蛋白，可结合富含嘌呤的序列。它的半衰期为 21 小时，比短寿命的 ETS1 和 ETS2（164740）蛋白稳定得多。与其他 ETS 蛋白一样，ERG2 是一种序列特异性 DNA 结合蛋白，在早期骨髓细胞中的表达水平高于成熟淋巴细胞中的表达水平。村上等人（1993）表明ERG2充当早期造血细胞维持和/或分化所需基因的调节剂。

Oram 等人利用结合研究和报告基因测定（2010）发现 ERG 和 FLI1（193067）在 T 细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）样本中结合并激活 LMO2 基因（180385）的中间启动子。 LMO2 还结合 FLI1 和 ERG 位点中的增强子，并且所有 3 种蛋白均结合造血表达的 HHEX 基因（604420）第一个内含子中的增强子元件，并上调 HHEX 报告基因的表达。奥拉姆等人（2010）提出 LMO2、ERG 和 FLI1 的自我维持三联体通过稳定 HHEX 表达参与 T-ALL。

博斯等人（2017）表明前列腺癌中的 ERF（611888）突变会导致蛋白质稳定性降低，并且大多数发生在没有 ERG 上调的肿瘤中。 ERF 缺失重现了正常小鼠前列腺细胞中 ERG 增益的形态和表型特征，包括雄激素受体（AR; 313700）转录库的扩展，并且 ERF 在 PTEN（601728）缺失的相同遗传背景下具有肿瘤抑制活性，通过 ERG 产生致癌活性。在更常见的 ERG 上调情况中，染色质免疫沉淀和测序表明，ERG 抑制正常和癌性前列腺细胞中 ERF 在共有 ETS 位点结合 DNA 的能力。与竞争模型一致，ERF 过表达阻断了 ERG 依赖性肿瘤生长，而 ERF 缺失则使 TMPRSS2-ERG 阳性前列腺癌细胞摆脱了 ERG 依赖性。博斯等人（2017）得出的结论是，他们的数据提供了证据，表明 ERG 的致癌性部分是通过与 ERF 的竞争介导的，并提出了一个更大的问题：其他功能获得性致癌转录因子是否也可能使内源性肿瘤抑制因子失活。

▼ 基因结构

奥查雷克等人（2004）确定 ERG 基因至少包含 17 个外显子，跨度为 282 kb。 5-素数末端包含一个主要的 CpG 岛。外显子 1 上游区域和内含子 1 内 1 kb 区域包含多个转录因子结合位点。奥查雷克等人（2004）指出并非人类 ERG 的所有外显子在小鼠 Erg 中都是保守的。

▼ 测绘

通过体细胞杂交分析，Rao 等人（1987）将 ERG 癌基因对应到染色体 21。通过对 DNA 标记的家族连锁研究，在急性髓性白血病（AML; 601626）的 t（8;21）易位中，DNA 标记与 ETS2 一起易位到衍生染色体 8（AML; 601626）（1988）得出结论，ETS2 基因位于距断点约 17 cM 处。通过使用 RFLP 的家庭联系研究，Sacchi 等人（1988）证明 ERG 位于 ETS2 附近。拉奥等人（1988）和莫迪等人（1989）通过原位杂交和体细胞杂交得出ERG基因位于染色体21q22.3。

奥查雷克等人（2004）将小鼠 Erg 基因对应到染色体 16 的一个区域，该区域与人类染色体 21q22.2-q22.3 具有不完全同源性。

▼ 细胞遗传学

拉奥等人（1988）发现 ERG 基因在 t（8;21）（q22;q22）中从染色体 21 易位到染色体 8，这是一种在 M2 亚型急性髓性白血病（AML-M2）患者中发现的非随机易位。

ERG/FUS 和 ERG/EWS 融合基因

市川等人（1994）证明，在具有 t（16;21）（p11;q22）易位的人类骨髓性白血病中，ERG 基因与染色体 16 上的 TLS/FUS 基因（137070）融合。嵌合基因产物是 RNA 结合的与尤文肉瘤（ES; 612219）所涉及的 EWS 基因（133450）的产物高度同源的蛋白质。因此，t（16;21）白血病中的 FUS/ERG 基因融合预计会产生与尤文肉瘤中所见的 EWS/ERG 嵌合蛋白类似的蛋白。

尤文肉瘤是儿童和年轻人第二常见的恶性骨肿瘤，是一种侵袭性溶骨性肿瘤，具有明显的播散倾向。它属于小圆形细胞肿瘤的异质组，这通常对病理学家和临床肿瘤学家来说是一个诊断挑战。尤文肉瘤和相关的外周原始神经外胚层肿瘤（PNET 或“花生”肿瘤）显示出 t（11;22）易位或（21,22）重排，这与 EWS 基因与 FLI1 的杂合转录本相关（193067）或 ERG 基因。 ERG 是与 FLI1 密切相关的转录因子 ETS 家族的成员。 EWS与ERG融合产生的嵌合蛋白在结构上与典型的EWS-FLI1蛋白相似，其中EWS的N端部分与ERG的ETS结构域连接。德拉特等人（1994）探讨了这些融合基因可能是尤因肿瘤家族的定义标准的可能性。对来自 114 个肿瘤的 RNA 样本进行逆转录，并使用设计用于扩增相关嵌合转录本的引物进行聚合酶链式反应。在 89 个病例中观察到了框内转录本。在 87 例尤文肉瘤或周围原始神经外胚层肿瘤中的 83 例（95%）中发现了混合转录本。总共有 78 个肿瘤含有 EWS-FLI1 融合转录本，11 个肿瘤含有 EWS-ERG 融合转录本。发现了四种不同的 EWS-ERG 连接点。 Kretschmar（1994）讨论了这些发现的诊断和治疗潜力。例如，异常的融合转录本可能会被特定的反义寡核苷酸靶向和扰乱，从而基于生物学特异性疗法更好地根除患有这些肿瘤的儿童的疾病。

通过蛋白质印迹分析，Yang 等人（2000）表明 TLS 的 N 末端结构域与 RNA 聚合酶 II 结合，并且这种结合被 TLS-ERG 融合蛋白保留。然而，TLS 的 C 端结构域是与丝氨酸-精氨酸（SR）剪接因子 SC35（SFRS2；600813）和 TLS 相关 SR 蛋白 TASR1 和 TASR2 相互作用所必需的；由于 ERG 取代了 TLS 的 C 末端，因此这种结合在 TLS-ERG 融合蛋白中丢失。

ERG/TMPRSS2融合基因

汤姆林斯等人（2005）使用生物信息学方法根据异常基因表达发现候选致癌染色体畸变。两个 ETS 转录因子 ERG 和 ETV1（600541）被确定为前列腺癌中的异常值（参见 176807）。汤姆林斯等人（2005）在前列腺癌组织中发现了 TMPRSS2（602060） 5-prime 非翻译区与 ERG 或 ETV1 的重复基因融合，并具有异常表达。 Tomlins 等人使用 FISH（2005）证明 29 个前列腺癌样本中有 23 个存在 ERG 或 ETV1 重排。细胞系实验表明，TMPRSS2 的雄激素响应启动子元件介导前列腺癌中 ETS 家族成员的过度表达。

TMPRS22 和 ERG 基因串联排列在染色体 21q22 上。 TMPRSS2/ERG 融合通常将 TMPRSS2 外显子 1 或 2 连接到 ERG 外显子 2、3 或 4，从而激活 ERG 转录因子。这种融合将 ERG 3-prime 着丝粒区域与 5-prime 端粒末端分开；该区域的删除也可能发生。阿塔德等人（2008）对 445 名接受保守治疗的前列腺癌患者的 TMPRS22/ERG 基因进行了 FISH 研究。他们发现了一种称为 2+Edel 的改变，其特征是 TMPRS22/ERG 融合的重复（检测为 3 素 ERG 序列的重复）以及 5 素 ERG 序列的间质删除。这种改变在 6.6% 的癌症中被发现，与具有正常 ERG 位点的癌症相比，其临床结果非常差（8 年生存率分别为 25% 和 90%）。具有 1 个 3-prime ERG（1Edel）拷贝的癌症并没有出现更差的临床结果。这些发现与以下假设一致：5-prime TMPRSS2 与 3-prime ERG 融合导致 ERG 过度表达，从而导致癌症进展。阿塔德等人（2008）表明，ERG基因状态的测定，包括TMPRSS2与2+Edel中ERG序列的融合重复，可能允许将前列腺癌分层为不同的生存类别。

Mani 等人在 LNCaP 前列腺癌细胞中使用双色 FISH，该细胞对雄激素敏感但缺乏 TMPRSS2-ERG 融合基因（2009）观察到用雄激素受体（AR; 313700）配体二氢睾酮（DHT）刺激 60 分钟会诱导 TMPRSS2 和 ERG 基因组位点之间的接近。该效果取决于 AR，因为在雄激素不敏感的前列腺癌细胞系中没有诱导相同的接近。为了确定诱导的接近是否促进这些基因融合的形成，Mani 等人（2009）用 DHT 处理 LNCaP 细胞 12 小时，然后照射细胞以诱导 DNA 双链断裂。在接受 3-Gy 照射的克隆中，有 25% 检测到了 TMPRSS2-ERG 融合，但在接受 1-Gy 照射的克隆中，只有 2.3% 检测到了 TMPRSS2-ERG 融合。马尼等人（2009）推测雄激素信号传导使 5-和 3-prime 基因融合配偶体共定位，从而在受到导致 DNA 双链断裂的试剂时增加基因融合的可能性。