SET 与 MYND 域包含的蛋白质 1； SMYD1

反CD8B；BOP
锌指 MYND 结构域蛋白 18； ZMYND18

HGNC 批准的基因符号：SMYD1

细胞遗传学位置：2p11.2 基因组坐标（GRCh38）：2:88,067,825-88,113,384（来自 NCBI）

▼ 说明

SMYD1 是一种横纹肌特异性甲基转移酶，可调节骨骼肌和心肌的发育和功能（Du 等人的评论，2014）。

▼ 克隆与表达

Hwang 和 Gottlieb（1995）将小鼠 Bop 基因鉴定为与 CD8b 基因（186730）相反的指导转录的启动子活性。他们发现 Bop 在细胞毒性 T 细胞以及成人心脏和骨骼肌中表达。

Du 等人在对 SMYD 家族的评论中（2014）报道人类 SMYD1 蛋白含有 490 个氨基酸，并具有 N 端 MYND 结构域、中央 SET 结构域和 C 端四肽重复（TPR）结构域。 SET 结构域是赖氨酸甲基化的保守催化基序，MYND 结构域是参与蛋白质-蛋白质相互作用的富含半胱氨酸的锌指基序。与其他 SMYD 家族蛋白一样，Smyd1 在从鱼类到人类的脊椎动物中都是保守的。在斑马鱼基因组中，Smyd1 被复制并命名为 Smyd1a 和 Smyd1b。小鼠和斑马鱼的 Smyd1 基因产生多种剪接变体，其中 2 种在胚胎肌肉细胞中特异性表达。 Smyd1 在横纹肌中表达，例如心脏和骨骼肌。细胞质中的表达特别丰富，但 Smyd1 的亚细胞定位在细胞质和细胞核之间似乎是动态的。斑马鱼 Smyd1b 的较长亚型也定位于分化的骨骼肌纤维和心肌纤维中肌节的 M 线。

Rasmussen 等人使用原位杂交分析（2015）表明，在小鼠早期心脏发育过程中，Smyd1 在整个环形心管中强烈表达，包括心室、流出道（OFT）和静脉极。在心脏横切面上，Smyd1 mRNA在心肌中富集，但通过原位杂交在心内膜或心外膜中检测不到。 Smyd1 蛋白特异性定位于心肌细胞，但通过免疫荧光无法在心内膜、心外膜或冠状脉管系统中检测到。在心肌细胞内，Smyd1 蛋白定位于肌浆。

Nagandla 等人使用原位杂交（2016）表明，Smyd1 是一种横纹肌特异性甲基转移酶，在整个肌发生过程中的骨骼肌谱系和成熟肌纤维中表达，在成肌细胞分化过程中从细胞核穿梭到细胞质。后来，分化纤维中的大部分 Smyd1 定位于肌纤维的 M 线。

▼ 测绘

Gross（2021）根据 SMYD1 序列（GenBank BC126191）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 SMYD1 基因对应到染色体 2p11.2。

▼ 基因功能

戈特利布等人（2002）表明，Bop 在整个小鸡和小鼠发育过程中（从心脏分化之前开始）在心脏和骨骼肌前体以及心肌细胞中特异性表达。 Bop 编码包含 MYND 和 SET 结构域的蛋白质，它们通过介导不同的染色质修饰来调节转录。戈特利布等人（2002）表明，在成人骨骼肌中表达的 Bop 是一种组蛋白脱乙酰酶依赖性转录阻遏蛋白。 Du 等人在对 SMYD 家族的评论中（2014）总结了Smyd1在心脏发育、心肌发生和骨骼肌肌球蛋白粗丝组织中的功能。在心肌中，Smyd1 的表达受 Mef2c（600662）和血清反应因子（SRF; 600589）直接调节。在骨骼肌中，Smyd1 充当肌肉调节因子的下游靶标，例如 Srf、Myod（MYOD1；159970）和肌生成素（MYOG；159980）。超过 20 种不同的蛋白质与 Smyd1 相互作用，包括 Sknac（601234）、Hsp90（参见 140571）和 Unc45b（611220）。 Smyd1 的甲基转移酶活性似乎对 Smyd1 功能至关重要，并且 Smyd1 可能通过组蛋白甲基化在转录调节中发挥作用。 Smyd1 还与肌球蛋白结合（参见 160730），这似乎对其功能至关重要。

Rasmussen 等人使用免疫沉淀分析（2015）表明 Smyd1 与内质网（ER）和氧化应激传感器 Trb3（TRIB3; 607898）相互作用。 Trb3 远 N 末端区域对于相互作用既是必要的也是充分的。 Smyd1 在 lys16 处甲基化 Trb3，并且甲基化 Trb3 在 Smyd1 介导的心脏 ER/氧化应激转录控制中充当辅抑制子。

▼ 生化特征

在他们的评论中，杜等人（2014）指出 Smyd1 的 3 维晶体结构类似于一个开口扳手，有 2 个厚的“把手”。被一个深凹的开口隔开。假定的组蛋白结合位点位于凹形开口的底部。

▼ 动物模型

戈特利布等人（2002）证明，小鼠体内 Bop 的靶向缺失会破坏心室心肌细胞的成熟，并干扰右心室的形成。 Hand2（602407）（一种右心室发育必需的转录因子）在心肌细胞前体细胞中的正常表达取决于小鼠 Bop。这些结果表明 Bop 对于心肌细胞分化和心脏形态发生至关重要。

拉斯穆森等人（2015）发现心脏特异性缺失 Smyd1 的小鼠在胚胎第 10.5 天（E10.5）时死亡。在 E9.5，突变胚胎的 OFT 和右心室（RV）被截断，这表明 Smyd1 可能是前/第二心区（SHF）扩张和维持所必需的。事实上，微阵列分析证实，Smyd1 的缺失导致早期心脏发育过程中 SHF 和腔室基因表达的改变，从而导致抗增殖基因的表达增加，特别是那些通过激活自噬反应来应对 ER 应激的基因。为了识别后期心肌细胞发育中的潜在缺陷，Rasmussen 等人（2015）生成了主要在分化的心室心肌细胞中缺失 Smyd1 的小鼠。这些突变胚胎表现出妊娠中期增殖缺陷、ER/氧化应激基因上调和延迟胚胎致死性。

纳甘德拉等人（2016）发现小鼠肌肉特异性删除 Smyd1 可能导致围产期死亡，可能是由于无法呼吸。突变体胚胎在E11.5的第一波肌发生期间表现出骨骼肌发生的正常启动，但在E15.5的第二波肌发生期间它们表现出肌肉质量减少和皮下水肿。免疫荧光分析和 RT-PCR 表明，在第二波肌生成过程中，在缺乏 Smyd1 的情况下，较少的肌纤维与肌肉基因表达的降低相关。进一步分析表明，肌纤维减少是由于 Smyd1 缺失导致晚期成肌细胞分化受损。 Smyd1 的表达在 C2C12 成肌细胞的分化过程中增加，C2C12 成肌细胞中 Smyd1 的敲低表明 Smyd1 调节成肌细胞融合和肌管肥大，进一步支持在缺乏 Smyd1 的情况下对成肌细胞分化受损的体内观察。

富兰克林等人使用蛋白质组分析（2016）确定 Smyd1 是小鼠病理性心脏肥大和衰竭的参与者，因为与染色质结合的 Smyd1 在肥厚期间显着增加，并且在心力衰竭中维持这种增加。 Smyd1 的增加优先发生在核部分，并且与 Smyd1 从细胞质到细胞核的易位有关。在心脏特异性缺失 Smyd1 的成年小鼠中，Smyd1 的缺失会导致器官和细胞水平进行性肥大和衰竭。进一步的分析表明，Smyd1 在成年心脏中充当发育和生长的全局抑制因子，并在正常小鼠心脏中抑制疾病相关基因的表达。然而，Smyd1 的丢失并不影响组蛋白翻译后修饰的整体水平，并且 Smyd1 与启动子区域的结合似乎受 Smyd1 直接调节，并且与组蛋白 H3（参见 602810）lys4 三甲基化的富集无关。为了支持这些结果，小鼠 Smyd1 的长同工型而非短同工型的过度表达足以减弱小鼠心脏的肥大，并且任一同工型的过度表达改变了与心脏病理学相关的一些基因的表达。