JANUS 激酶 1; JAK1

HGNC 批准的基因符号：JAK1

细胞遗传学位置：1p31.3 基因组坐标（GRCh38）：1:64,833,229-65,067,746（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

蛋白质酪氨酸激酶（PTK） 是一个蛋白质大家族，每个蛋白质都具有 250 至 300 个氨基酸的保守结构域，能够磷酸化酪氨酸残基上的底物蛋白质。 Wilks（1989） 利用催化结构域内 2 个高度保守的序列元件的存在来生成 PTK 特异性简并寡核苷酸引物。威尔克斯等人（1991） 描述了通过应用 PCR 鉴定的新 PTK 的一级序列。其中一个称为 Janus 激酶 1（JAK1），是一类新 PTK 的成员，其特征是紧邻 PTK 结构域 N 端存在第二个磷酸转移酶相关结构域，因此得名 Janus。第二个磷酸转移酶结构域具有蛋白激酶的所有特征，尽管其结构与 PTK 和苏氨酸/丝氨酸激酶家族成员的结构显着不同。 JAK1 是一种大的、广泛表达的膜相关磷蛋白，大小约为 130,000 Da。 PTK活性位于C端PTK样结构域；第二个激酶样结构域的作用尚不清楚。该家族的第二个成员 JAK2（147796） 已被部分表征并表现出一系列相似的激酶相关结构域。

▼ 测绘

Pritchard 等人通过对一组小鼠/人杂交细胞系进行原位杂交和 Southern blot 分析（1992） 证明 JAK1 基因对应到 1p31.3。通过原位杂交，他们将 JAK2 基因定位到 9p24。霍华德等人（1992） 使用体细胞杂交和基于 CEPH 家族的连锁研究将 JAK1 对应到 1 号染色体。莫迪等人（1995）使用原位杂交将JAK1定位到1p32.3-p31.3；他们将该基因称为 JAK1A。

高夫等人（1995） 将小鼠 Jak1 基因定位到 4 号染色体上与人类 1p33-p31 同线性的区域。

▼ 基因功能

Muller 等人通过诱变和选择来抵抗干扰素（1993） 产生了一种缺乏 JAK1 且干扰素反应完全缺陷的细胞系。该突变体与 JAK1 的互补恢复了反应，从而在干扰素-α/β 和干扰素-γ 信号转导途径中建立了对 JAK1 的需求。干扰素-α 途径中 JAK1 和 TYK2（176941） 活性之间以及干扰素-γ 途径中 JAK1 和 JAK2 之间的相互依赖性可能反映了干扰素受体复合物正确组装中对这些激酶的要求。

Ihle（1995） 回顾了细胞因子受体信号传导。淋巴和骨髓细胞功能的许多方面是由一组称为细胞因子的配体控制的，所有这些配体都通过一组相关的受体发出信号。所有此类受体均与 JAK 家族的一个或多个成员相关。这些激酶将配体与各种已知信号蛋白和称为信号转导子和转录激活子或 STAT（例如 600555）的独特转录因子家族的酪氨酸磷酸化结合。细胞因子受体包括IL3（308385；138981）和IL6（147880）的受体。

JAK-STAT 信号通路是细胞表面受体和细胞因子反应之间的主要中继（Schindler 等，2007）。 Levy 和 Loomis（2007） 回顾了小鼠和人类中与 4 个 JAK 家族成员突变相关的突变表型——JAK1、JAK2（147796）、JAK3（600173） 和酪氨酸激酶 2（TYK2; 176941）——和 7 个 STAT 蛋白。

▼ 分子遗传学

Del Bel 等人在一位患有自身炎症、免疫失调和嗜酸性粒细胞增多症的母亲和她的 2 个儿子中（AIIDE; 618999）（2017） 鉴定出 JAK1 基因中的杂合错义突变（A634D; 147795.0001）。该突变是通过全外显子组和靶向桑格测序相结合发现的，与家族中的疾病分离。对患者 B 和 T 细胞的体外研究显示，STAT1（600555）/STAT3（102582） 磷酸化和激活响应刺激而增强，与功能获得效应一致。使用 JAK1/2 抑制剂 ruxolitinib 治疗可显着降低这种高反应性并导致临床改善。

Gruber 等人对一名患有 AIIDE 的 18 岁女性进行了研究（2020） 鉴定了 JAK1 基因中的从头杂合错义突变（S703I; 147795.0002）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在任何公共数据库中都不存在。体外功能研究表明，与对照组相比，在没有细胞因子刺激的情况下，该突变导致 STAT 蛋白的基础磷酸化和活性靶基因转录增加，以及对细胞因子刺激的过度反应，这与功能获得效应一致。使用托法替布（一种泛 JAK 抑制剂）治疗几乎完全解决了临床症状和实验室异常。这种对 JAK 过度活跃的药理学救援在患者细胞的体外研究中得到了证实，该研究显示治疗后 STAT 磷酸化减少。

Takeichi 等人在一名患有 AIIDE 的 22 岁日本女性中进行了研究（2021） 在 JAK1 基因（H596D; 147795.0003） 中发现了一个杂合错义突变，影响了假激酶结构域中的保守残基。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在 gnomAD 数据库中不存在。对患者来源的角质形成细胞的免疫组织化学分析显示，JAK1 具有强烈的核细胞质染色，而正常皮肤中 JAK1 大部分定位于细胞质。患者皮肤细胞还表现出磷酸化 STAT 蛋白的核强表达。转染该突变的 HEK293T 细胞的体外研究表明，与对照组相比，JAK1 和 STAT 蛋白家族某些成员的磷酸化增加，这与功能获得效应一致。

关联待确认

有关 JAK1 基因变异与登革出血热易感性或保护之间可能关联的讨论，请参阅 614371。

有关 JAK1 基因变异与对非典型分枝杆菌感染易感性的原发性免疫缺陷之间可能存在关联的讨论，请参阅 147795.0004。

▼ 动物模型

罗迪格等人（1998） 报道了缺乏普遍表达的 JAK1 激酶的小鼠的产生。 Jak1 -/- 小鼠出生时身材矮小，无法哺乳，并在围产期死亡。尽管 Jak1 -/- 细胞对许多细胞因子有反应，但它们未能表现出对与 3 个不同细胞因子受体家族结合的细胞因子的生物反应。这些包括所有 II 类细胞因子受体、利用 γ（c） 亚基进行信号传导的细胞因子受体，以及依赖 gp130 亚基进行信号传导的细胞因子受体家族。这些结果表明，JAK1 在促进由选定的细胞因子受体子集诱导的生物反应中发挥着重要且非多余的作用，包括那些 JAK 利用被认为是非特异性的。

竹一等人（2021） 发现，与野生型相比，Jak1 基因中具有杂合 H595D 突变（参见 H596D；147795.0003）的突变小鼠体型更小，体重更轻，存活率也更低。突变小鼠的耳朵、脚和尾巴上也出现角化过度和鳞片，以及肝脏中的淋巴细胞浸润，再现了人类的表型。与患者皮肤类似，突变小鼠的角质形成细胞和肝组织显示出磷酸化 JAK1 和 STAT 家族成员的强核细胞质定位。对突变小鼠组织的基因表达研究表明，与对照组相比，酪氨酸激酶过度激活和 NFKB（参见 164011）信号传导上调。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：

.0001 自身炎症、免疫失调和嗜酸性粒细胞增多症
JAK1、ALA634ASP

Del Bel 等人在一位患有自身炎症、免疫失调和嗜酸性粒细胞增多症的母亲和她的 2 个儿子中（AIIDE; 618999）（2017） 鉴定出 JAK1 基因中的杂合 c.1901C-A 颠换，导致抑制性假激酶结构域中高度保守的残基处由 ala634 替换为 asp（A634D）。该突变是通过全外显子组和靶向桑格测序相结合发现的，与家族中的疾病分离。受影响的母亲从头开始发生这种情况。 ExAC 数据库中不存在该突变。该突变不影响 JAK1 mRNA 或蛋白质水平。对患者 B 细胞和 T 细胞的体外研究表明，刺激后 STAT1 磷酸化增强，这与功能获得效应一致。使用 JAK1/2 抑制剂 ruxolitinib 治疗可显着降低这种高反应性。

.0002 自身炎症、免疫失调和嗜酸性粒细胞增多症
JAK1、SER703ILE

Gruber 等人在一名患有自身炎症、免疫失调和嗜酸性粒细胞增多症的 18 岁女性中（AIIDE; 618999）（2020） 鉴定了 JAK1 基因中的从头杂合 c.2108G-T 颠换，导致假激酶结构域中高度保守的残基处出现 ser703 到 ile（S703I） 的取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在任何公共数据库中都不存在。对患者组织的 PCR 分析表明，这是一种在发育早期发生的体细胞突变，估计发生在受精和原肠胚形成之间的前 12 次细胞分裂期间。对患者来源的 B 细胞和转导细胞进行的体外功能研究表明，与对照相比，该突变导致 STAT 蛋白基础磷酸化增加，在没有细胞因子刺激的情况下激活靶基因转录，以及对细胞因子刺激的高反应性，这与对照组一致。功能获得效应。与对照相比，突变型 JAK1 蛋白本身过度磷酸化；此外，其他信号通路伙伴也存在过度磷酸化，包括 JAK2（147796）、TYK2（176941） 和 JAK3（600173），以及一些非经典 STAT 信号通路的激活。使用托法替布（一种泛 JAK 抑制剂）治疗几乎完全解决了临床症状和实验室异常。这种对 JAK 过度活跃的药理学救援在患者细胞的体外研究中得到了证实，该研究显示治疗后 STAT 磷酸化减少。

.0003 自身炎症、免疫失调和嗜酸性粒细胞增多症
JAK1、HIS596ASP

Takeichi 等人在一名患有自身炎症、免疫失调和嗜酸性粒细胞增多症的 22 岁日本女性中（AIIDE; 618999）（2021） 鉴定了 JAK1 基因中的杂合 c.1786C-G 颠换，导致假激酶结构域中的保守残基发生 his596 到 asp（H596D） 的取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在 gnomAD 数据库中不存在。患者外周血细胞中H596D突变的变异等位基因频率为0.421053，这可能表明存在种系突变或体细胞突变。对患者来源的角质形成细胞的免疫组织化学分析显示，JAK1 具有强烈的核细胞质染色，而正常皮肤中 JAK1 大部分定位于细胞质。患者皮肤细胞还表现出磷酸化 STAT 蛋白的核强表达。转染该突变的 HEK293T 细胞的体外研究表明，与对照组相比，JAK1 和 STAT 蛋白家族某些成员的磷酸化增加，这与功能获得效应一致。 Jak1 基因中具有杂合 H595D 突变的突变小鼠重现了人类表型（参见动物模型）。除了特应性皮炎和嗜酸性粒细胞增多之外，患者还患有需要肝移植的肝功能衰竭、整体生长不良、中度运动障碍、学习障碍和自闭症。

.0004 意义未知的变体
JAK1、PRO733LEU 和 PRO832SER

该变异被归类为意义不明的变异，因为其对原发性免疫缺陷综合征的贡献尚未得到证实。

Eletto 等人发现，一名 23 岁男性的父母是巴基斯坦近亲所生，患有原发性免疫疾病，表现为非典型分枝杆菌反复感染（2016） 在顺式 JAK1 基因中鉴定出 2 个纯合错义变体：c.2198C-T 转换，导致 pro733-to-leu（P733L） 取代，以及 c.2494C-T 转换，导致 pro832- to-ser（P832S） 替换。这些变异是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。家族中的杂合子携带者不受影响。 ExAC 数据库中不存在 P733L 变体，而在 4 个杂合个体中检测到 P832S（频率为 3.3 x 10（-5））。两种变体都发生在假激酶结构域中。该患者在 3 岁时就出现全身发育迟缓，并且从出生第一年起就出现反复感染。他出生时就接种了卡介苗疫苗。后来他出现了全身性非典型分枝杆菌感染，伴有溶骨性病变、淋巴结肿大、生长迟缓和红细胞沉降率升高。免疫学检查显示随时间变化的各种异常，包括初始 CD4+ 和 CD8+ T 细胞数量减少、IgG 和 IgA 增加以及增殖反应受损的 T 细胞淋巴细胞减少。 16 岁时，他出现了心肌病，21 岁时，他被发现患有与转移性膀胱癌相关的贫血症；他于 23 岁时去世。患者淋巴细胞在涉及 STAT 家族基因的多个 JAK1 介导的信号通路中显示缺陷，表明存在功能性 JAK1 缺陷。有证据表明存在免疫失调，刺激后 T 细胞产生的 IFNG（147570） 和 IL10（124092） 较低。这些异常与 JAK1 和 STAT 信号家族的一些成员的磷酸化降低有关。体外研究表明，与 P832S 变体相比，P733L 变体对 JAK1 信号通路具有更有害的影响。埃莱托等人（2016） 假设这些变异是亚等位性的，并导致功能性 JAK1 缺陷。