G蛋白偶联受体4; GPR4

HGNC 批准的基因符号：GPR4

细胞遗传学位置：19q13.32 基因组坐标（GRCh38）：19:45,589,764-45,602,212（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

许多细胞膜受体是 G 蛋白偶联受体（GPR） 家族的成员。 GPR 的特点是存在 7 个跨膜结构域和大量保守氨基酸。 Heiber 等人使用简并 PCR（1995） 确定了这个家族的其他成员。其中包括 GPR4，它编码一种假定的 355 个氨基酸的蛋白质，并使用 PCR 衍生产物作为探针从基因组 DNA 文库中选择。 GPR4 与人类血小板激活因子受体具有最大的序列相似性（Ye 等，1991）。

马哈德万等人（1995） 克隆了人和猪的 GPR4 cDNA，两者都缺乏内含子并编码预测的具有 7 个跨膜结构域的 362 个氨基酸蛋白质。在人类中，2.8kb 和 1.8kb mRNA 被鉴定为使用替代多腺苷酸化信号产生的。 Northern blot分析显示GPR4广泛表达，在肺中表达最高。作者与各种肽受体的序列相似性表明 GPR4 具有类似的功能。

路德维希等人（2003） 证明卵巢癌 G 蛋白偶联受体 1（OGR1; 601404），以前被描述为鞘氨醇磷酸胆碱的受体，充当质子感应受体，刺激磷酸肌醇的形成。该受体在 pH 7.8 时失活，在 pH 6.8 时完全激活。定点诱变表明细胞外表面的组氨酸参与 pH 传感。其中包括组氨酸 17、20、84、269 和 169。这些氨基酸的突变导致受体在 pH 6.8 时无法刺激磷酸肌醇形成，但在暴露于更酸性的 pH 时，活性可以恢复。路德维希等人（2003） 发现 GPR4（OGR1 的近亲）也对 pH 变化做出反应，但会引发 cAMP 形成。他们指出，骨骼作为缓冲器官参与 pH 稳态，并且成骨细胞对生理范围内的 pH 变化做出反应；他们的研究结果表明，OGR1 代表一种成骨细胞 pH 传感器，调节细胞介导的骨酸中毒反应。他们发现 OGR1 在骨肉瘤细胞和原代人成骨细胞前体细胞中表达，并证明这些细胞表现出强烈的 pH 依赖性肌醇磷酸盐形成。大鼠组织切片的免疫组织化学证实成骨细胞和骨细胞中存在 OGR1。路德维希等人（2003） 提出 OGR1 和 GPR4 是参与 pH 稳态的质子敏感受体。

▼ 基因功能

库马尔等人（2015） 证明，质子激活受体 GPR4 在小鼠梯形后核（RTN） 化学感应神经元中的选择性表达是 CO2 刺激呼吸所必需的。 GPR4 的基因缺失会扰乱基于酸中毒的 RTN 神经元激活，增加呼吸暂停频率，并减弱对 CO2 的通气反应。将 GPR4 重新引入 RTN 神经元可恢复 CO2 依赖性 RTN 神经元激活并挽救通气表型。进一步消除 TASK2（KCNK5；603493）（一种在 RTN 神经元中表达的 pH 敏感 K+ 通道），基本上消除了对 CO2 的通气反应。库马尔等人（2015） 得出的结论是，他们的数据确定 GPR4 和 TASK2 是呼吸化学敏感性的独特、平行且重要的中枢调节剂。

▼ 基因结构

海伯等人（1995）确定GPR4是单外显子基因。

▼ 测绘

海伯等人（1995）通过荧光原位杂交将GPR4基因定位于19q13.2-q13.3。

▼ 历史

根据朱奎博士提供的数据发表了多篇论文，其中包括朱等人的论文（2001） 关于 GPR4 的功能以及 Xu 等人的论文（2000），已被撤回，因为“一个机构调查小组和一个调查小组……发现朱博士犯有数据伪造和科学不当行为。”