骨髓细胞白血病序列 1； MCL1

骨髓细胞白血病 1，长异构体，包括； MCL1L，包含
包括骨髓细胞白血病 1，短异构体； MCL1S，包括

HGNC 批准的基因符号：MCL1

细胞遗传学位置：1q21.2 基因组坐标（GRCh38）：1:150,574,558-150,579,610（来自 NCBI）

▼ 说明

MCL1 是 BCL2（151430）家族的一种有效的多结构域抗凋亡蛋白，与其他 BCL2 家族成员异二聚化以防止细胞凋亡（Mott 等，2007）。

▼ 克隆与表达

科佐帕斯等人（1993）从 ML-1 人骨髓性白血病细胞系中分离出一个基因 MCL1。 MCL1 的表达在 ML-1 分化诱导或编程的早期（1-3 小时）增加，在分化标记和成熟形态出现之前（1-3 天）。 MCL1 显示出与 BCL2（151430）的序列相似性，特别是在羧基部分，BCL2 是一种参与正常淋巴发育和具有 t（14;18）染色体易位的淋巴瘤的基因。此外，与增殖相关癌基因相反，MCL1和BCL2的表达与分化/发育和细胞活力/死亡的编程有关。科佐帕斯等人（1993）提出 MCL1 和 BCL2 是“新”基因组的两个成员。基因家族。

裴等人（2000）鉴定了 MCL1 的一个短剪接变体，他们将其命名为 MCL1S。序列分析表明，由于 mRNA 加工过程中外显子 2 的剪接，271 个氨基酸的变体缺乏 BCL2 同源结构域 1 和 2 以及跨膜结构域。与全长 350 个氨基酸的 MCL1 蛋白（MCL1L）不同，酵母 2 杂交分析表明，MCL1S 不与促凋亡 BCL2 家族蛋白相互作用，而是与抗凋亡 MCL1L 形成二聚体。 MCL1S 的过度表达会诱导转染的 CHO 细胞发生细胞凋亡，这种细胞凋亡可以被半胱天冬酶抑制剂或特别是 MCL1L 拮抗。因此，作者得出结论，表达 MCL1 的细胞的命运可能是通过替代剪接机制和所得基因产物的相互作用来调节的。

▼ 基因功能

p53 蛋白（191170）是一种重要的促凋亡调节因子。卢等人（2004）发现细胞应激后，p53 与 BAK 相互作用（600516）。这种相互作用导致 BAK 寡聚化并从线粒体释放细胞色素 c。 p53-BAK 复合物的形成与 BAK 和抗凋亡蛋白 MCL1 之间相互作用的丧失同时发生。卢等人（2004）表明 p53 和 MCL1 通过调节 BAK 活性对线粒体凋亡产生相反的作用。

奥普弗曼等人（2005）测试了 MCL1 作为调节造血干细胞稳态的有吸引力的候选者，它在造血干细胞中高表达并受生长因子信号调节。小鼠中 Mcl1 的诱导缺失导致骨髓消融。这导致早期骨髓祖细胞群的丧失，包括造血干细胞。此外，包括干细胞因子（184745）在内的生长因子增加了 MCL1 基因的转录，并且需要 MCL1 来增强纯化的骨髓祖细胞的存活率。其他组织（包括肝脏）中 MCL1 的缺失不会损害生存。因此，MCL1 是确保早期造血祖细胞稳态所必需的关键且特异性的调节因子。

毛雷尔等人（2006）发现 Gsk3-α（GSK3A; 606784）和 -β（GSK3B; 605004）在保守的 GSK3 磷酸化位点磷酸化小鼠 Mcl1，这种磷酸化导致 Mcl1 泛素化和降解增加。在小鼠前 B 淋巴细胞中，Il3（147740）戒断或 Pi3 激酶（参见 PIK3CG；601232）抑制可诱导 Mcl1 和 Akt（参见 AKT1；164730）磷酸化，或抑制 Gsk3 活性可阻止 Mcl1 磷酸化。与野生型 Mcl1 相比，具有磷酸化位点突变的 Mcl1 在 Il3 撤除后表现出增强的稳定性，并赋予细胞凋亡增强的抗性。毛雷尔等人（2006）得出结论，GSK3 对 MCL1 稳定性的控制可通过生长因子、PI3 激酶和 AKT 调节细胞凋亡。

莫特等人（2007）发现，与正常人胆管细胞相比，恶性人胆管癌细胞系 KMCH 中 MCL1 蛋白过度表达，而 miR29B（参见 MIRN29B1；610783）表达不足。计算机分析揭示了 MCL1 mRNA 3 素 UTR 中的推定 miR29 结合位点。通过转染 miR29B1 前体强制表达 miR29B 可降低 KMCH 细胞中 MCL1 蛋白的表达。这种效应是直接的，因为 miR29B 负向调节基于 MCL1 3-prime UTR 的报告基因构建体的表达。强制表达 miR29B 还使癌细胞对 TRAIL（TNFSF10; 603598）介导的细胞凋亡更加敏感。用 miR29B 拮抗剂转染非恶性细胞可增加 MCL1 水平并减少 TRAIL 介导的细胞凋亡。莫特等人（2007）得出结论，miR29 是 MCL1 蛋白表达和细胞凋亡的内源性调节因子。

施威卡特等人（2010）表明去泛素酶 USP9X（300072）结合并稳定 MCL1，并去除通常标记 MCL1 进行蛋白酶体降解的 lys48 连接的多聚泛素链。在人滤泡性淋巴瘤和弥漫性大 B 细胞淋巴瘤中，USP9X 表达增加与 MCL1 蛋白增加相关。此外，过度表达USP9X的多发性骨髓瘤患者预后较差。 USP9X 的敲除增加了 MCL1 多泛素化，从而增强了 MCL1 周转和 BH3 模拟 ABT-737 的细胞杀伤作用。施威卡特等人（2010）得出的结论是，他们的结果将 USP9X 确定为预后和治疗靶点，并表明去泛素酶可以稳定人类恶性肿瘤中不稳定的癌蛋白。

维克斯特罗姆等人（2010）使用与免疫后激活诱导的胞苷脱氨酶表达同步的诱导系统，研究了从 B 细胞中删除编码抗凋亡分子 Mcl1 和 Bcl2l1 的基因的后果。这表明 Mcl1 而不是 Bcl2l1 对于生发中心的形成和持续是不可或缺的。限制 Mcl1 表达可降低生发中心反应的强度，对记忆 B 细胞形成具有同等但不更大的影响，但对持久性没有影响。维克斯特罗姆等人（2010）得出的结论是，他们的结果确定 Mcl1 是激活 B 细胞存活的主要抗凋亡调节因子，并提出了控制生发中心和记忆 B 细胞存活的不同机制。

犬冢等人（2011）证明 E3 泛素连接酶 SCF-FBW7（一种 SKP1-滞蛋白-1-F框复合物，包含 FBW7（606278）作为 F框蛋白）通过靶向 MCL1（一种促存活 BCL2 家族成员）来控制细胞凋亡，以依赖于糖原合酶激酶 3 磷酸化的方式进行泛素化和破坏（参见 605004）。人类 T-ALL 细胞系显示 FBW7 缺失与 MCL1 过度表达之间存在密切关系。相应地，FBW7 有缺陷的 T-ALL 细胞系对多激酶抑制剂索拉非尼特别敏感，但对 BCL2 拮抗剂 ABT-737 具有耐药性。在基因水平上，FBW7 重建或 MCL1 耗竭可恢复对 ABT-737 的敏感性，将 MCL1 确立为治疗相关的旁路生存机制，使 FBW7 缺陷细胞能够逃避凋亡。

韦尔茨等人（2011）证明促存活蛋白 MCL1 是抗微管蛋白化疗药物引发的细胞凋亡的关键调节因子。在有丝分裂停滞期间，MCL1 蛋白水平通过翻译后机制显着下降，从而加剧细胞死亡。 MCL1 的磷酸化引导其与肿瘤抑制蛋白 FBW7 相互作用，FBW7 是泛素连接酶复合物的底物结合成分。 MCL1 的多泛素化随后将其作为蛋白酶体降解的目标。在缺乏 FBW7 或 FBW7 具有功能丧失突变的患者源性肿瘤细胞中，MCL1 的降解被阻断，从而赋予抗微管蛋白药物耐药性并促进化疗诱导的多倍体化。此外，原发性肿瘤样本中 FBW7 失活和 MCL1 水平升高，强调了这些蛋白质在肿瘤发生中的重要作用。韦尔茨等人（2011）得出的结论是，他们的研究结果表明，从蛋白质水平、mRNA 水平和遗传状态方面分析肿瘤的 FBW7 和 MCL1 状态，可能有助于预测患者对抗微管蛋白化疗的反应。

Hellmuth 和 Stemmann（2020）表明，由于分离酶直接裂解抗凋亡 MCL1 和 BCLXL（600039），进入有丝分裂的人类细胞在有丝分裂中会迅速死亡。裂解不仅可以防止 MCL1 和 BCLXL 隔离促凋亡 BAK（600516），还可以将它们转化为有丝分裂中死亡的活性启动子。数据强烈表明，最致命的切割片段（MCL1 的 C 端一半）在线粒体外膜中形成 BAK/BAX（600040）样孔。 MCL1 和 BCLXL 仅在被 NEK2A（604043）磷酸化后才会转化为分离酶底物。因此，该激酶的早期有丝分裂降解对于防止中期分离酶预定激活时的细胞凋亡至关重要。通过废除纺锤体组装检查点（SAC）来加速有丝分裂会导致 NEK2A 和分离酶的酶活性在时间上重叠，从而导致细胞死亡。 Hellmuth 和 Stemmann（2020）提出，NEK2A 和分离酶共同检查 SAC 完整性，并消除由于早期有丝分裂加速进展而容易发生染色体错误分离的细胞。

▼ 测绘

Craig等人利用体细胞杂交分析和荧光原位杂交的方法（1994）将 MCL1 对应到 1q21。在小鼠中，利用种间杂交的单倍型分析，将 MCL1 相关序列定位到 2 条小鼠染色体（3 号和 5 号）上的位置。小鼠3号染色体上的基因座Mcl1与人类1号染色体上的MCL1同源；第二个基因座，Mcl-rs，位于小鼠 5 号染色体上，可能代表假基因。 MCL1 所在的人类 1 号染色体近端长臂在多种肿瘤前和肿瘤疾病（包括血液肿瘤和实体瘤）中发生复制和/或重排。因此，MCL1是参与癌症的候选基因。

▼ 动物模型

林肯伯格等人（2000）破坏了小鼠 ES 细胞中的 Mcl1 位点，以确定该 Bcl2 家族成员的发育作用。 Mcl1 的缺失导致着床期胚胎死亡。纯合Mcl1缺陷胚胎不能在子宫内着床，但可以在E3.5至E4.0时恢复。尽管内细胞团可以在培养物中生长，但无效囊胚未能在体外孵化或附着，表明滋养外胚层缺陷。值得注意的是，纯合的 Mcl1 缺陷囊胚没有显示细胞凋亡增加的证据，但在预压实阶段之后表现出成熟延迟。该模型表明 Mcl1 对于植入前发育和植入至关重要，并表明它具有调节细胞凋亡以外的功能。

Opferman 等人使用 Cre/lox 系统（2003）产生了条件性 Mcl1 缺陷的小鼠。去除 Mcl1 后，小鼠的 B 淋巴细胞和 T 淋巴细胞显着减少。 B淋巴细胞的分化在前B细胞阶段被阻止，而T淋巴细胞的分化在双阴性阶段停止。外周B和T淋巴细胞被迅速删除。奥普弗曼等人（2003）指出这种发育障碍与在 Il7（146660）或 Il7r（146661）缺陷型小鼠中观察到的缺陷相似，并表明 Il7 在 Rag2（179616）缺陷型胸腺细胞和野生型 T 淋巴细胞中诱导 Mcl1 表达。用 Il15（600554）诱导野生型 T 淋巴细胞的表达程度较低，用 Il2（147680）诱导的程度更小。过继转移实验表明，Mcl1 是维持外周 B 和 T 细胞所必需的。免疫共沉淀分析表明，Mcl1 与促凋亡分子 Bim（603827）结合，但不与 Bad（603167）结合，两者都是 BCL2（151430）家族的仅 BH3 成员。奥普弗曼等人（2003）得出结论，MCL1 选择性抑制 BIM，对于早期淋巴发育和后期成熟淋巴细胞的维持至关重要。