皮肤/头发/眼睛色素沉着，变化，8； SHEP8

皮肤/头发/眼睛色素 8，棕色头发
皮肤/头发/眼睛色素沉着 8，白皙皮肤
皮肤/头发/眼睛色素沉着 8，蓝色/浅色眼睛颜色
皮肤/头发/眼睛色素沉着8，雀斑/晒伤

有证据表明 6p25 号染色体上的 IRF4 基因（601900） 的变异会影响皮肤、头发和眼睛色素沉着（SHEP8）。

有关皮肤、头发和眼睛色素沉着变异的遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参阅 227220。

▼ 测绘

Sulem 等人在 2,986 名冰岛人中（2007）针对与头发和眼睛色素沉着、皮肤对阳光的敏感性以及雀斑相关的变异进行了全基因组关联研究（GWAS）。然后，在第二个由 2,718 名冰岛人组成的样本和由 1,214 名荷兰人组成的样本中测试了相关性最密切的 SNP 的复制情况。苏勒姆等人（2007） 发现 IRF4 和 SEC5L1（615329） 基因之间染色体 6p25.3 上的单核苷酸多态性（SNP） rs1540771 的 A 等位基因与冰岛和荷兰人口样本中雀斑的存在存在关联（发现几率）比率（OR） = 1.40，p = 3.7 x 10（-18））。该等位基因的次要关联被发现与棕色头发而不是金发以及皮肤对阳光的敏感性。 rs1540771 在欧洲人群中的频率约为 50%，但在东亚和尼日利亚约鲁巴 HapMap 样本中分别为 30% 和 5%。

▼ 分子遗传学

Han 等人在一项涉及 7,028 名欧洲血统个体的 4 项多阶段 GWAS 研究中（2008） 发现头发颜色（黑色到金色；黑色到红色）与 IRF4 基因中的 C 到 T SNP（rs12203592）（601900.0001） 之间存在显着关联（p = 7.46 x 10（-127））。 SNP 还与肤色（p = 6.2 x 10（-14））、眼睛颜色（p = 6.1 x 10（-13）） 以及皮肤对阳光的晒黑反应（p = 3.9 x 10（-89） ）。对最初 GWAS 和另外 1,440 名个体的数据进行多变量分析，表明 rs12203592 和头发颜色之间的关联孤立于 rs1540771。

在一项针对 1,810 名澳大利亚青少年双胞胎的全基因组关联研究中，Duffy 等人（2010） 发现 rs12203592 与扁平痣病变之间存在显着关联。该 SNP 的每个 T 等位基因使扁平病变的痣数量平均增加 30（5 x 10（-23））。基因型对暴露于阳光和间歇暴露部位的影响相似。在 1,470 名青少年的父母中发现了该 SNP 对痣关联性的相反影响，表明基因与年龄之间存在很强的相互作用。在英国和瑞典的队列中也复制了相同的基因与年龄的相互作用。数据表明，rs12203592 T携带者在年轻时容易出现许多痣，但这些痣比后来出现的痣退化得更快，到成年后期只剩下很少的痣。

在对澳大利亚、英国和瑞典成人黑色素瘤病例对照数据的综合分析中，rs12203592 的 C 等位基因与黑色素瘤轻度相关（比值比（OR） 为 1.15，p = 4 x 10（-3）），大多数通常在躯干上，这与黑色素瘤发展的痣计数途径一致。

在一项针对 1,738 名澳大利亚皮肤恶性黑色素瘤患者和 4,517 名对照者的病例对照研究中，Duffy 等人（2010） 没有发现 rs12203592 与黑色素瘤风险之间存在显着关联，尽管该 SNP 与色素沉着密切相关。

普雷托里乌斯等人（2013） 指出 rs12203592 的 T 小等位基因在撒哈拉以南非洲人或东亚人中未见，并且在欧洲血统的个体中最常见。在 2,230 名冰岛人中，T 等位基因与雀斑、棕色头发和皮肤对阳光高度敏感之间存在密切关联；与眼睛颜色的关联较小。小鼠和人类含黑色素细胞的体外功能表达研究表明，SNP 通过破坏 TFAP2A（107580） 结合位点来改变 IRF4 中黑素细胞增强子的功能，从而抑制 IRF4 表达的诱导并损害 TYR 的诱导（606933）。