蛋白质磷酸酶 5，催化亚基； PPP5C

PP5

HGNC 批准的基因符号：PPP5C

细胞遗传学位置：19q13.32 基因组坐标（GRCh38）：19:46,347,087-46,390,975（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

多种生物过程，例如细胞信号传导、转录和有丝分裂，都是通过丝氨酸和苏氨酸残基的可逆蛋白质磷酸化来调节的。丝氨酸/苏氨酸激酶负责磷酸化，而磷酸酶则需要去磷酸化。许多蛋白质丝氨酸/苏氨酸磷酸酶是已知的，并且分子表征表明它们属于不同的组。其中一个家族包括 PP1（参见 PPP1A，176875）、PP2A 和 PP2B（参见 PPP2B，114105）基因及其亲属。陈等人（1994） 描述了一种蛋白质丝氨酸/苏氨酸磷酸酶，他们将其命名为 PP5，它与酵母基因 PPT1 具有相似性。通过使用 PP2B 探针在低严格度下筛选人畸胎瘤 cDNA 文库来分离 PP5 cDNA。通过 Northern blotting，他们在检查的所有组织中观察到了 2.3 kb 的 mRNA。预测的 PP5 蛋白与该超家族的其他成员具有约 35% 至 40% 的同一性，并且 N 末端结构域包含在几种核调节蛋白中发现的四三肽样重复。重组 PP5 能够使丝氨酸残基去磷酸化，并且对肿瘤启动子冈田酸敏感。抗体表明该蛋白质主要存在于细胞核中。

勇等人（1995） 报道了通过从粘粒重叠群对应到染色体 19q13.3 上的神经胶质瘤候选区域的外显子扩增，从人胎儿脑文库中分离出 cDNA。然后获得几乎全长的 cDNA，除了 3 个额外的核苷酸外，其与 PPP5C 相同。徐等人（1996） 使用基于 PCR 的克隆方法产生的探针，从人胎脑 cDNA 文库中克隆了 PP5 基因的完整编码序列。在所有检查的人体组织中均检测到 PP5 mRNA。

▼ 基因功能

詹蒂莱等人（2006） 将 Pp5 鉴定为大鼠垂体细胞系中 Rac（参见 602048）GTPase 信号传导的效应子。冈田酸（一种微生物毒素）可阻断甲状腺激素和 Rac 的通道刺激，并且通过表达对毒素不敏感的 Pp5 突变体来恢复信号传导。 Pp5 包含一个 N 末端调节结构域，该结构域具有 3 个四三肽（TRP） 重复序列，可抑制其活性。 Pp5 的 TRP 结构域的表达阻断了甲状腺激素对通道的刺激，并且 TRP 在与 Rac-GTP 的 2 个预测接触点处的突变阻止了其抑制活性。

Kono 等人使用酵母 2-杂交和蛋白质下拉测定法（2002） 发现小鼠 G5pr（PPP2R3C; 615902） 与 Ganp DNA 引物酶（MCM3AP; 603294） 以及 2 种催化蛋白磷酸酶 Pp2ca（PPP2CA; 176915） 和 Pp5 相互作用。 G5pr 不同时与 Pp2ca 和 Pp5 相互作用。用 G5pr 从小鼠脾裂解物中沉淀的蛋白质显示出对冈田酸（Pp2ca 和 Pp5 的抑制剂）敏感的磷酸酶活性。在没有冈田酸的情况下，体外磷酸化的 Mcm3（602693） 可被 G5pr 复合物去磷酸化，并且 Pp5 激活剂花生四烯酸可增强去磷酸化作用。

片山等人（2014） 发现单独的 PP5 对丝氨酸磷酸化 CRAF（RAF1; 164760） 几乎没有表现出磷酸酶活性，但在 PPP2R3C 存在的情况下，它明显使 CRAF 去磷酸化。 PPP2R3C 还刺激丝氨酸磷酸化 P-糖蛋白（ABCB1；171050） 的 PP5 依赖性去磷酸化。 PP5/PPP2R3C 的敲低增加了 P-糖蛋白的表达并降低了细胞对化疗药物的敏感性。

▼ 测绘

通过荧光原位杂交，Xu 等人（1996） 将 PP5 基因定位到染色体 19q13.3。

▼ 分子遗传学

有关 PPP5C 基因变异与发育性脑病和癫痫性脑病之间可能关联的讨论，请参阅 600658.0001。

▼ 动物模型

勇等人（2007） 生成了 PP5 敲除小鼠，并从 PP5 缺陷和同窝对照胚胎中分离出小鼠胚胎成纤维细胞（MEF）。 PP5 缺陷的 MEF 细胞在受到电离辐射时，由于 ATM（607585） 介导的信号传导减少而表现出 G2/M DNA 损伤缺陷，表明 PP5 参与了 DNA 损伤检查点通路。

王等人（2018） 还生成了 PP5 敲除小鼠。与野生型动物相比，纯合子小鼠的椎骨、四肢和足部的软骨形成存在缺陷，并且具有更宽的生长板、更多的软骨细胞和更高的软骨特异性基因表达。基因敲除小鼠体重减轻，股骨长度缩短，而由于骨小梁质量增加和皮质厚度增加，股骨重量增加。软骨发育所需的聚集蛋白聚糖（ACAN; 155760） 和 RUNX1（151385） 的表达也有所增加。

菲尔德等人（2022） 表明，在 mec15 突变背景下，pph5 基因中含有 A48T 突变（对应于人类 PPP5C 突变 A47T（605065.0001））的线虫模型，与野生型 pph5 相比，表现出异常的神经突生长和异常的 GABA 信号传导。 mec15突变体背景。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 意义未知的变体
PPP5C、ALA47THR

该变异被归类为意义不明的变异，因为其对发育性脑病和癫痫性脑病的贡献尚未得到证实（参见 DEE1，308350）。

Fielder 等人对一名患有发育性和癫痫性脑病的 6 岁女孩进行了研究（2022） 鉴定了 PPP5C 基因中的从头杂合 c.139G-A 转变（c.139G-A, NM_006247.3），导致 ala47 到 thr（A47T） 取代。该突变经三组全外显子组测序鉴定并经桑格测序确认，但在 gnomAD 数据库（v2.1.1） 中不存在。患者患有癫痫、眼球震颤、先天性小头畸形和发育迟缓。 4 岁时的脑部 MRI 显示脑白质体积减少。癫痫发作始于 12 至 16 个月大，治疗难治。