黑热病，易感性，1; KAZA1

利什曼病，内脏，易感性，1

细胞遗传学位置：22q12 基因组坐标（GRCh38）：22:25,500,001-37,200,000

▼ 临床特征

黑热病，也称为内脏利什曼病，是一种由利什曼原虫寄生虫（杜诺瓦尼利什曼原虫、恰加斯利什曼原虫和婴儿利什曼原虫）引起的危及生命的原虫疾病。它流行于非洲、南美洲、亚洲和地中海盆地。流行病周期性发生，导致大量感染者死亡。布奇顿等人（2003） 对 1995 年至 2002 年苏丹村庄黑热病爆发期间的人群进行了一项纵向研究。血清流行病学调查显示，几乎所有人口都曾接触过黑热病，其中25%的居民曾受到黑热病的影响。黑热病病例的家族聚集性以及村庄内各族群之间疾病患病率的显着差异表明，该人群适合开展旨在确定可能易受感染的位点的研究（Bucheton 等，2002）。

▼ 测绘

布奇顿等人（2003） 对从受影响最严重的族群中选出的 63 个苏丹家庭进行了全基因组连锁研究，其中包括 169 名黑热病儿童。发现与染色体 22q12 上的标记存在显着连锁；当分析包括所有患者时，lod 评分为 3.50；当分析仅限于疫情早期受影响的患者时，lod 评分为 3.90。布奇顿等人（2003） 还发现了对 2q35 区域另一个黑热病基因座位置的适度支持，该基因座包含 NRAMP 基因（SLC11A1; 600266）。据说这些结果提供了第一个证据，证明基因对人类黑热病的发育有影响。布奇顿等人（2003） 建议将白细胞介素 2 受体 β 链基因（IL2RB; 146710） 作为染色体 22q12 上黑热病易感性的候选基因。

Ettinger 等人通过研究巴西东北部的人口，其中非洲、欧洲和巴西本土群体的混血率很高，而且由恰加斯利什曼原虫引起的内脏利什曼病的发生率也很高（2009）在临床表型谱中没有发现特定的混合比例。然而，他们发现内脏利什曼病个体与对利什曼原虫抗原超敏反应的无症状个体相比，D22S1169（染色体 22q12 上的微卫星标记）具有过多的欧洲血统。埃廷格等人（2009） 指出该区域与 Bucheton 等人确定的区域相同（2003）在苏丹人群中。

▼ 异质性

除了染色体 22q12 上的 KAZA1 基因座外，还在染色体 1p22（KAZA2；611381）和 6q27（KAZA3；611382）上发现了黑热病易感基因座。

关联待确认

布奇顿等人（2003） 对从受影响最严重的族群中选出的 63 个苏丹家庭进行了全基因组连锁研究，其中包括 169 名黑热病儿童。除了与染色体 22q12 存在显着连锁之外，他们还发现了与 2q35 区域连锁的适度支持，该区域包含 NRAMP 基因（SLC11A1；600266）。

穆罕默德等人（2004） 检查了来自苏丹高发马萨利特部落的 59 个内脏利什曼病多病例家庭的 SLC11A1 基因多态性。多点非参数分析显示 SLC11A1 之间存在显着关联（Z（lr） 评分，2.38-2.55，p 在 0.008 和 0.012 之间）。穆罕默德等人（2004） 表明 SLC11A1 基因的多态性可能与苏丹 Masalit 部落对内脏利什曼病的易感性有关。

为了确定印度和巴西人群中内脏利什曼病的易感位点，LeishGEN 联盟和 Wellcome Trust 病例控制联盟 2（2013） 使用全基因组关联研究和方差成分方法（即混合模型）以避免由于人群结构和相关性而造成的混淆。他们发现，染色体 6p21 上的 HLA-DRB1（142857）-HLA-DQA1（146880） 区域是唯一在发现群体和第二个印度复制群体中显示出关联性的强有力证据的区域。与所有 3 个人群共有的内脏利什曼病最显着相关的 SNP 是 rs9271858，对 rs9271858 的 3 个队列的组合分析显示 P 组合为 2.76 x 10（-17），比值比为 1.41。 LeishGEN 联盟和 Wellcome Trust 病例控制联盟 2（2013） 得出的结论是，无论地理区域和寄生虫种类如何，HLA-DRB1-HLA-DQA1 区域都会导致内脏利什曼病的易感性。