尿面综合征1； UFS1

尿面综合征； UFS
奥乔亚综合症
具有特殊面部表情的肾积水
倒立微笑和隐匿性神经病性膀胱
部分性面瘫，伴有尿路异常

1 型尿面综合征（UFS1）是由染色体 10q24 上 HPSE2 基因（613469）的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

尿面综合征（UFS）是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，其特征是严重且早发的排尿功能障碍。受影响的个体通常在产前或儿童早期就出现肾道严重扭曲，包括膀胱畸形以及输尿管和肾盂扩张。他们患膀胱输尿管反流（VUR）的风险很高，细菌感染上行会导致肾脏损伤、高血压和肾衰竭。三分之一的 UFS 儿童还会出现便秘或粪便污染，这表明该综合征的病理生理学涵盖了更广泛的排泄功能障碍。此外，受影响的个体在试图微笑时会出现典型的面部表情（Daly 等人，2010 年总结）。

尿面综合征的遗传异质性

尿面综合征 2（UFS2；615112）是由染色体 1p13 上的 LRIG2 基因（608869）突变引起的。

▼ 临床特征

Elejalde（1979）在 3 个不相关的家庭中观察到 7 名儿童患有肾积水、输尿管积水和特殊的面部表情，主要是在微笑或哭泣时。一些患者出现尿道瓣膜以及尿道梗阻。 3名男性均患有隐睾症。第一代表亲父母的一个例子表明常染色体隐性遗传。然而，Elejalde（1979）支持常染色体显性遗传，因为据说该案例中的祖父具有相同的面容，而另一个儿子的 2 个孙子患有完全综合征，而且受影响的同胞比例为 13 人中的 7 人（接近 50 人）。 % 大于 25%）。最后一点并不是一个令人信服的论据。 Elejalde（1979）将这种疾病称为奥乔亚综合征，并感谢贝尔纳多·奥乔亚博士将患者转介进行研究。 Ochoa 和 Gorlin（1987）指出，在 1965 年至 1986 年间，他们看到 36 名患有与“倒立”相关的遗尿和尿路感染的儿童。笑时的面部表情。所有病例均表现出轻度神经性膀胱，大多数病例有严重的尿路损伤。大约三分之二的患者有中度至重度便秘。该疾病在多个具有正常父母和近亲关系增加的同胞中发生，以及根据性别的平等分布，支持常染色体隐性遗传。

蒂比等人（1989）描述了一个有近亲父母的阿拉伯儿童的案例。该患者因表现出特征性的“倒立”尿路特征而进行了早期泌尿系统评估。面部表情，即微笑或大笑时，他看起来像是在哭。 6 岁时的检查显示出微小的变化，这表明在很小的时候通过面部表情发现异常可能很重要。

加西亚-米纳尔等人（2001）描述了一名西班牙男孩和两名爱尔兰姐妹患有尿面综合征。这名 12 岁男孩是近亲所生，3 岁时出现尿路感染，超声检查显示左肾增大，输尿管、骨盆和肾盏扩张；排尿性膀胱尿道造影显示膀胱呈小梁状，尿道变窄，尿道“大块”。左侧膀胱输尿管反流。 9岁时括约肌肌电图显示逼尿肌收缩与尿道括约肌松弛严重缺乏协调，排尿后有明显残余尿。其他特征包括生长速度缓慢、身高和体重处于第 3 个百分位、有便秘倾向以及提示沃尔夫-帕金森-怀特综合征的心电图变化（参见 194200）。他没有隐睾症。据报道，他的父亲患有多种尿路感染，但泌尿系统检查正常，他没有表现出典型的鬼脸。在爱尔兰家庭中，有一位姐妹是双胞胎怀孕的后代；她的双胞胎兄弟在新生儿期去世，死因不明。她在出生后的最初几年患有便秘和多次尿路感染，3岁时的评估显示她有不寻常的面部表情，膀胱镜检查显示膀胱有严重的小梁状结构。静脉肾盂造影（IVP）显示左侧集合系统明显扩张，左肾无功能，并有一些右侧肾积水和输尿管积水的证据。她接受了多次泌尿外科手术，在报告时肾小球滤过率降低（GFR；40 毫升/分钟），并维持自行导尿和预防性抗生素治疗。她的外眼运动正常，但双侧第七脑神经分布无力。她的无症状姐姐在 25 岁时被诊断出有类似的面部运动：她患有多种尿路感染，抗生素治疗有反应，尿素和肌酐血清水平正常，IVP 显示上肢有一些杵状指。右肾极。颅神经检查正常。

杰尔宾特等人（2009）研究了一名 16 岁土耳其女孩，她是表亲所生，童年时患有反复尿路感染和持续性遗尿，10 岁时发现患有中度双侧肾积水和小梁状膀胱并伴有尿潴留，并接受了膀胱输尿管反流手术。 16 岁时进行评估时，患者表现出特征性的“倒立”特征。试图微笑时 UFS 的面部表情，超声检查显示双侧输尿管肾积水，伴有排尿后肾盂和膀胱扩张。她的肾小球滤过率在正常范围内，常规生化结果（包括尿素和肌酐水平）也在正常范围内。面神经检查及肌电图正常。杰尔宾特等人（2009）指出，这是土耳其报告的第一例 UFS 病例。

艾多杜等人（2010）描述了来自 4 个家庭的 10 名土耳其患者和 1 名散发性 UFS 患者。在 1 个家庭中，有 2 名男性堂兄弟姐妹受到影响，其中 1 名仅在尝试微笑时表现出特征性的面部鬼脸，但没有消除功能障碍的症状，并且超声、二巯基丁二酸（DMSA）扫描、尿流率测定和视频尿动力学检查显示正常结果。在另一个有 2 名堂兄弟姐妹受影响的家庭中，其中 1 名没有面部异常，但自出生以来就有发热性尿路感染史，伴有严重失禁、膀胱容量低和双侧 3 级反流。

戴利等人（2010）报道了 3 名英国巴基斯坦同胞患有尿面综合征，他们的第一代表亲父母未受影响。先证者在 2 岁时出现急性肾功能衰竭并伴有尿路脓毒症，并被发现有膀胱过度收缩、双侧膀胱输尿管反流和肾积水疤痕肾；他接受了回肠袢尿流改道手术。 11岁时，他的肾小球滤过率低于正常值，伴有轻度蛋白尿，需要治疗高血压。 6 岁时，他的妹妹被发现患有排尿功能障碍，伴有膀胱收缩功能减退和 VUR；她没有接受手术，肾功能保持正常。一名弟弟在产前超声检查中发现肾盂扩张，产后发现小梁膀胱容量低，伴有 VUR；他接受了尿流改道手术，10 岁时，他的 GFR 低于正常值，有轻度蛋白尿，但血压正常。所有 3 个兄弟姐妹在微笑时都表现出 UFS 特有的鬼脸。

▼ 测绘

为了绘制 UFS 基因图谱，Wang 等人（1997）使用了结合纯合性作图和 DNA 池策略的基因组筛选。他们发现标记物 D10S677 与 UFS 连锁并相关，正如患者与未受影响亲属相比纯合性显着过剩以及患者库和对照库之间等位基因频率差异所表明的那样。所有 31 名患者均发现 2 个紧密连锁的标记物 D10S1726 和 D10S198 为纯合子，距离 D10S677 端粒约 5 cM，而未受影响的亲属中只有 12% 的这两个标记物为纯合子。几名患者在紧邻 D10S1726/D10S198 侧翼的 2 个标记处是杂合的，其中 1 个位于着丝粒侧，1 个位于端粒侧。这些重组事件将 UFS 基因置于 10q23-q24 上 1-cM 的间隔内。王等人（1999）将 UFS 关键区域缩小到标记 D10S198 和 D10S2494 之间的间隔。该区域完全被一个约 1,410 kb 的 YAC 克隆覆盖。谷氨酸草酰乙酸转氨酶基因（GOT1；138180）也位于该 YAC 克隆内，但通过突变分析被排除为 UFS 基因的候选基因。

王等人（2003）构建了覆盖整个 UFS 关键区域的基因组序列图，并将疾病区间缩小到 220 kb 的区域，该区域除了部分 GOT1 基因之外还包含 ACDP1 基因（CNNM1; 607802），该基因已被排除在外。 UFS 的候选人。对编码区、5-prime 和 3-prime 非翻译区、启动子区以及外显子/内含子连接处的突变进行广泛搜索，未能发现 UFS 患者 CNNM1 基因中的致病性突变。

肖夫等人（2000）描述了一个受影响的法国家庭，这是欧洲第一个报道的 UFS 病例。他们将该家庭的单倍型分析与之前在哥伦比亚家庭（Wang 等人，1997）和爱尔兰血统的美国家庭（Wang 等人，1999）中描述的单倍型分析进行了比较。结果与关键区域的相同定位相一致，并支持遗传同质性的假设。王等人（2003）还表明 10q 上的相同基因负责来自多个种族群体的所有 UFS 患者。

为了重新定义尿面综合征的疾病间隔，Pang 等人（2010）对 7 个 UFS 家族进行了单倍型分析，这些家族在先前定义的疾病间隔的两端都有重组事件，并在标记 D10S1433 和 D10S603 之间描绘了一个扩展的疾病区域，其中包含 17 个基因和 2 个未命名的转录本。

戴利等人（2010）在一个具有 UFS 的英国巴基斯坦血缘家族中进行了纯合性作图，并鉴定了 rs17346680 和 rs10786808 两侧的 16.65-Mb 纯合区域，该区域包含了 Wang 等人先前鉴定的关键区间（2003）位于染色体 10q23-q24 上。

▼ 遗传

Pang等人报道的UFS1在家庭中的遗传模式（2010）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Pang 等人在来自哥伦比亚家庭的一名患有尿面部综合征的患者中，对应到染色体 10q24（2010）分析了多个候选基因并鉴定了 HPSE2 中无义突变的纯合性（613469.0001）。对另外 5 个哥伦比亚 UFS 家族的分析揭示了所有患者中相同突变的纯合性。对来自美国的 2 个 UFS 家族的 HPSE2 基因进行筛查，发现受影响个体（613469.0002）中存在 2 bp 缺失的纯合性，而在法国 UFS 家族中，发现 2 个受影响的兄弟在相同 2 bp 上存在复合杂合性。删除和另一个 2-bp 删除（613469.0003）。

Daly 等人在一个 UFS 对应到 10q23-q24 的英国巴基斯坦血缘家庭中（2010）进行了拷贝数分析，并鉴定了约 11.25 kb 的基因内缺失的纯合性，该缺失包含与疾病分离的 HPSE2 基因的外显子 8 和 9（613469.0004）。跨断点的 PCR 分析和 DNA 测序确定了一个复杂的重排，涉及断点处的 10.81 kb 删除和 23 bp 插入。 Garcia-Minaur 等人先前报道，HPSE2 突变筛查导致在来自西班牙、爱尔兰和土耳其的 5 个不相关 UFS 家族中鉴定出纯合突变（2001），德宾特等人（2009）和 Aydogdu 等人（2010）（613469.0002；613469.0005-613469.0008）。戴利等人（2010）指出，他们在 2 个先前发表的病例（Aydogdu 等人，2010）或其他 6 个 UFS 家族中没有发现 HPSE2 突变，其中 3 个是近亲家族，在 HPSE2 基因座上显示出多态性变异的杂合性，这表明UFS 中遗传异质性的可能性。