生长抑制剂4; ING4

HGNC 批准的基因符号：ING4

细胞遗传学位置：12p13.31 基因组坐标（GRCh38）：12:6,650,301-6,663,119（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Shiseki 等人通过搜索与 ING1（601566） 和 ING2（604215） 相似的序列，然后对胎盘 cDNA 文库进行 PCR 和 RACE（2003）克隆了 ING4，他们将其称为 p29ING4。推导的 249 个氨基酸的蛋白质包含一个 C 端植物同源域指基序和 2 个核定位信号。

▼ 基因功能

资石等人（2003） 表明，癌细胞系中 ING4 或 ING5（608525） 的过度表达会降低集落形成效率，减少 S 期细胞数量，并诱导 p53（191170） 依赖性细胞凋亡。 ING4 和 ING5 均激活 WAF1（116899） 启动子并诱导 WAF1 表达。 ING4 和 ING5 与 p300（602700）（组蛋白乙酰转移酶复合物的成员）以及体内的 p53 发生物理相互作用，并且它们增强了 p53 在 lys382 处的乙酰化。

加卡夫采夫等人（2004）报道ING4参与调节脑肿瘤生长和血管生成。与正常人脑组织相比，ING4在神经胶质瘤中的表达显着降低，降低的程度与肿瘤从低级到高级的进展相关。在小鼠中，ING4 表达降低的人胶质母细胞瘤 U87MG 的异种移植物比对照肿瘤生长明显更快，并且具有更高的血管体积分数。加卡夫采夫等人（2004） 表明 ING4 与 NFKB 的 p65（RelA; 164014） 亚基发生物理相互作用（参见 164011），并且 ING4 通过转录抑制 NFKB 反应基因（包括 IL8（146930）、IL6（147620））来调节脑肿瘤血管生成、COX2（600262） 和集落刺激因子 3（138970）。作者得出结论，ING4 在脑肿瘤发病机制中具有重要作用。

缺氧反应途径的一个关键组成部分是缺氧诱导因子（HIF；参见 603348）。奥泽尔等人（2005） 发现 ING4 在缺氧条件下抑制 HIF 靶基因的表达。 ING4 直接与 HIF 稳定性调节因子 HPH2（EGLN1; 606425） 相互作用，为 ING4 招募到 HIF 提供了机制。 ING4 与 HPH2 的结合并不影响羟化酶活性或 HIF 稳定性，但它以染色质依赖性方式抑制 HIF 活性。奥泽尔等人（2005） 假设 ING4 在缺氧条件下被 HPH2 招募到 HIF，充当接头蛋白来招募转录抑制因子来介导 HIF 活性。

Doyon 等人通过免疫纯化与 ING4 相关的 HeLa 细胞蛋白（2006） 发现 ING4 是含有 HBO1 的组蛋白乙酰转移酶复合物的一个组成部分（MYST2; 609880）。使用体外乙酰转移酶测定，他们表明该复合物可以乙酰化组蛋白 H4（参见 602822）N 末端结构域的赖氨酸。

张等人（2010） 提供的证据表明 microRNA-650（MIR650; 615379） 在人类胃癌致瘤性中发挥作用。通过生物信息学分析，他们在 ING4 的 3-prime UTR 中确定了 MIR650 的潜在结合位点。将 MIR650 前体转染到 HEK293 细胞中会降低 ING4 的蛋白含量，而抑制 MIR650 则会增加含有 ING4 3-prime UTR 的报告基因的表达。

▼ 测绘

金等人（2004） 指出 ING4 基因对应到染色体 12p13。

▼ 分子遗传学

金等人（2004） 设计了一种基因筛选方法，可抑制因原癌基因 MYCN（164840） 过度表达而引起的接触抑制丧失。该筛选的最初应用在代表性的人类 cDNA 文库中检测到了 9 个独特的抑制子。其中一个基因是 ING4，一种潜在的抑癌基因。 ING4 的异位表达抑制了 MYCN 或 MYC（190080） 引起的接触抑制的丧失，但对细胞增殖没有直接影响。 Kim 等人探究 ING4 可能是肿瘤抑制基因的可能性（2004） 在各种人类癌细胞系的 ING4 转录本中发现了失活突变。此外，他们还利用比较基因组杂交检测了 10% 至 20% 的人类乳腺癌细胞系和原发性乳腺肿瘤中 ING4 位点的缺失。 ING4 的异位表达减弱了软琼脂中人乳腺肿瘤细胞系 T47D 的生长。金等人（2004） 得出结论，ING4 是肿瘤抑制基因的有力候选者。