赖氨酸蛋白不耐受； LPI

二碱式氨基酸尿 II

赖氨酸尿蛋白不耐受（LPI）是由染色体 14q11 上氨基酸转运蛋白基因 SLC7A7（603593）的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

赖氨酸尿蛋白不耐受是由肾和肠上皮细胞基底外侧膜的阳离子氨基酸（CAA）转移缺陷引起的。代谢紊乱的特征是肾脏 CAA 排泄增加、肠道 CAA 吸收减少以及乳清酸尿（Borsani 等，1999）。

另请参见二元氨基酸尿症 I（222690）。

▼ 临床特征

Perheentupa 和 Visakorpi（1965）首先描述了 3 名患有先天性代谢缺陷的芬兰婴儿，其特征是蛋白质不耐受和碱性氨基酸转运缺陷。血尿素低，尿赖氨酸和精氨酸升高。

凯科玛基等人（1967）描述了 10 名儿童，包括几对同胞，患有呕吐、腹泻、发育迟缓、肝肿大、弥漫性肝硬化、低血尿素、高氨血症和白细胞减少症。高蛋白质摄入会加重症状，限制蛋白质摄入会缓解症状。过量的鸟氨酸、精氨酸和赖氨酸，但不包括胱氨酸，通过尿液排出。精氨酸和赖氨酸的肠道吸收正常。体液中精氨酸相对于赖氨酸浓度较低被认为是导致高氨血症和尿素合成减少的原因。其中一个家庭是近亲。

凯科玛基等人（1968）报道了一名患有蛋白质不耐受症的 23 岁男子，他拒绝食用富含蛋白质的食物。 1岁时饮用牛奶会导致长期水样腹泻和身体发育迟缓。青少年时期，随着蛋白质摄入量的增加，他的身体得到了成长，但精神功能却恶化了，并且出现了阵发性昏迷和扑翼样震颤。肝脏肿大且富含脂肪。他 15 岁的妹妹也患有蛋白质不耐受症。

大柳等人（1970）描述了 2 位有远房表亲父母的日本姐妹存在严重的精神发育迟滞、身体发育迟缓、轻度肠道吸收不良综合征以及赖氨酸、鸟氨酸和精氨酸尿排泄增加。胱氨酸排泄始终在正常范围内。

马姆奎斯特等人（1971）指出，在芬兰观察到 13 例家族性蛋白质不耐受病例。他们描述了一名芬兰裔瑞典患者的情况，该患者患有智力障碍，影像学证据显示脑萎缩，骨骼明显脆弱。施用丙氨酸导致血氨和血糖升高。尿素循环功能似乎正常，并且该缺陷被认为与氨基氮转移至尿素合成系统的机制有关。

在瓜氨酸输注过程中，Rajantie 等人（1981）发现LPI患者的血浆瓜氨酸水平与对照者相似，但与对照者相比排泄过多。患者血浆精氨酸和鸟氨酸异常升高，伴有大量精氨酸尿和中度鸟氨酸尿。第三二氨基酸赖氨酸和其他氨基酸的排泄率实际上保持不变，因此排除了相互竞争作为增加原因的可能性。结果表明，正常肾脏的重吸收涉及瓜氨酸部分转化为精氨酸和鸟氨酸，并且LPI中的二氨基酸转运缺陷位于肾小管的基底外侧细胞膜。这抑制了精氨酸和鸟氨酸的外流，增加了它们的细胞浓度，进而抑制了瓜氨酸的代谢处理，并导致精氨酸、鸟氨酸和瓜氨酸渗漏到肾小管腔中。

卡彭特等人（1985）强调儿童骨质减少和骨质疏松症几乎是赖氨酸尿蛋白不耐受的常见并发症。实验室研究表明鸟氨酸和精氨酸穿过肝细胞质膜和肾小管细胞基底外侧膜的转运存在缺陷。二元氨基酸转运缺陷导致缺乏足够的鸟氨酸来支持肝鸟氨酸转氨甲酰酶（OTC；300461）的活性。发生阵发性高氨血症，类似于 OTC 缺乏症（311250）中观察到的情况。

肖等人（1989）描述了一名 36 岁男子和他 32 岁的兄弟，他们在成年后因赖氨酸尿蛋白不耐受而出现高氨血症昏迷。他们智力正常，通过无意识地避免摄入蛋白质，直到三十多岁时一直保持着良好的健康状况。

帕托等人（1994）描述了 4 名儿科 LPI 患者的临床过程和尸检结果。所有人都出现了急性呼吸功能不全。除肺出血外，其中3人患有肺泡蛋白沉积症，1人患有胆固醇肉芽肿。 3 名患者有临床上明显的肾功能不全，但所有 4 名患者均表现出免疫复合物介导的肾小球肾炎的组织学体征。患者还出现肝功能不全并伴有脂肪变性或肝硬化。所有患者均表现贫血、血小板减少和严重出血倾向。 3例患者骨髓细胞增多，2例巨核细胞减少。淀粉样蛋白存在于淋巴结和脾脏中。骨标本显示骨质疏松。帕托等人（1994）得出的结论是，除了在活跃生长期面临蛋白质营养不良的风险外，可能是由于对总氮和氨基酸的需求较高，赖氨酸尿蛋白不耐受的儿科患者容易患上肺泡蛋白沉积症和肾小球肾炎。

麦克马纳斯等人（1996）报道了一名 21 岁女性，她在 8 个月大时出现持续呕吐和发育迟缓的症状。此时，尿赖氨酸排泄量显着增加，鸟氨酸和精氨酸排泄量略有增加。尿乳清酸浓度也升高，酪蛋白负荷试验增加了除赖氨酸、鸟氨酸和精氨酸之外的所有血浆氨基酸的浓度。建议限制蛋白质饮食，并补充赖氨酸、精氨酸和瓜氨酸。在青少年时期，她对饮食和氨基酸补充剂的依从性较差，导致她患上了骨质疏松症。死亡前两年，她的病情逐渐恶化，伴有间歇性肝功能紊乱和高氨血症。临死前，她陷入昏迷，血清氨浓度持续升高，出现代谢性酸中毒和凝血障碍。尽管接受了强化治疗，包括静脉注射精氨酸治疗高氨血症，但她还是去世了。尸检显示肝微结节性肝硬化并伴有广泛的脂肪改变。肺部显示肺泡蛋白沉积症。免疫荧光和电子显微镜检查显示肾小球肾炎以 IgA 沉积为主。麦克马纳斯等人（1996）认为肾小球病可能与肝脏无法正常清除循环中的免疫复合物有关。此前芬兰病例中也曾描述过肺出血和肺泡蛋白沉积症。

Parsons 等人在一名患有 LPI 和与系统性红斑狼疮（SLE; 152700）一致的免疫复合物疾病的挪威裔 3 岁男孩中（1996）提出的证据表明免疫复合物疾病可能是呼吸系统问题的基础。

Duval 等人在 4 名 LPI 患者中（1999）发现了满足家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症诊断标准的特征（HPLH1; 267700）。成熟的组织细胞和中性粒细胞前体参与骨髓中的噬血作用。血清铁蛋白和乳酸脱氢酶水平升高，出现高细胞因子血症，可溶性白细胞介素2受体水平增加至18.6倍。杜瓦尔等人（1999）建议任何出现噬血细胞性淋巴组织细胞增多症的患者都应考虑 LPI 的诊断。

▼ 生化特征

史密斯等人（1988）发现，与他们在培养的皮肤成纤维细胞中的发现相反，LPI 红细胞显示出正常的阳离子氨基酸净摄取和流出。

▼ 遗传

Kekomaki 等人的研究（1967）和Norio 等人（1971），他将这种情况称为“赖氨酸尿蛋白不耐受”，证实为常染色体隐性遗传。

▼ 诊断

斯佩兰德奥等人（2008）指出，由于临床表现不明确，LPI 的诊断通常很困难。由于无意识地避免饮食中的蛋白质，蛋白质不耐受的典型症状可能在生命的第一个和第二个十年中未被注意到。然而，患者通常在断奶后不久就会出现胃肠道症状。

产前诊断

斯佩兰德奥等人（1999）证明了通过连锁分析进行LPI产前诊断的可行性。

▼ 临床管理

Carpenter 等人对一名患有 LPI 的 4 岁女孩进行了研究（1985）发现口服瓜氨酸治疗导致“蛋白质耐受性显着增加……、线性生长显着加速，以及骨量增加……” LPI 中尿素生成的受损是由于肝细胞中鸟氨酸的摄取缺陷造成的，而代谢为精氨酸和鸟氨酸的瓜氨酸是通过 LPI 中不受影响的机制吸收的。

▼ 测绘

Lauteala 等人通过对 20 个芬兰 LPI 家族进行全基因组连锁分析（1997）发现与染色体 14q 的连锁（标记 D14S742 处的最大成对 lod 得分为 5.82，D14S283 处的最大成对 lod 得分为 6.91）。单倍型分析确定了 D14S72 和 MYH7（160760）之间的 10 cM 候选间隔，该间隔先前已被对应到 14q12。有强有力的证据表明芬兰存在创始人效应。

通过连锁分析，Lauteala 等人（1998）得出结论，非芬兰病例中的 LPI 是由于 14q 上同一基因的突变所致。他们研究了 19 个非芬兰家庭，其中 13 个意大利人、1 个瑞典人、1 个拉脱维亚人、2 个摩洛哥人、1 个沙特阿拉伯人和 1 个土耳其人。除意大利家庭集群外，这些家庭没有表现出连锁不平衡。

▼ 分子遗传学

Torrents 等人对 31 名患有赖氨酸尿蛋白不耐受的芬兰患者进行了研究（1999）鉴定了 SLC7A7 基因（603593.0001）中的创始人突变的纯合性。博尔萨尼等人（1999）将芬兰突变定义为剪接受体变化，导致移码和过早翻译终止。

托伦斯等人（1999）在一名西班牙 LPI 患者中鉴定了 2 个 SLC7A7 突变（603593.0005; 603593.0006）的复合杂合性。 Borsani 等人在 2 个不相关的意大利 LPI 家族的受影响成员中（1999）在 SLC7A7 基因中鉴定出 2 个不同的纯合突变（分别为 603593.0002 和 603593.0003）。

野口等人（2000）在日本 LPI 患者中发现了 SLC7A7 突变（603593.0008; 603593.0009）。

米卡宁等人（2000）对 20 名非芬兰 LPI 患者进行了突变筛查，发现 SLC7A7 基因中有 10 个新突变。

斯佩兰德奥等人（2008）在 SLC7A7 基因中发现了 9 个新的突变，并指出在 100 多名 LPI 患者中总共发现了 43 个不同的突变。突变遍布整个基因，没有明显的基因型/表型相关性。

字体-Llitjos 等人（2009）在来自 9 个不相关 LPI 家族的 11 名患者中发现了 SLC7A7 的 11 种突变，其中包括 7 种新突变。其中两个突变是大缺失，分别涉及外显子 4 至 11 和外显子 6 至 11（603593.0011）。使用多重连接探针扩增（MLPA）测定法鉴定了这些缺失，并发现这些缺失是由内含子 3 和 5 处的 Alu 重复序列以及 SLC7A7 基因的 3-prime 区域中的相同 AluY 序列重组引起的。具有大量缺失的患者具有最严重的表型，可能是由于转移功能的急剧丧失所致。