EYA 转录辅激活剂和磷酸酶 1; EYA1

眼睛缺失 1
无眼，果蝇，同源物，1

HGNC 批准的基因符号：EYA1

细胞遗传学位置：8q13.3 基因组坐标（GRCh38）：8:71,197,433-71,548,094（来自 NCBI）

EYA家族的成员，包括EYA1，具有蛋白磷酸酶功能，并且EYA酶活性是调节编码生长控制和信号分子的基因、调节前体细胞增殖所必需的（Li等人总结，2003）。

▼ 克隆与表达

通过在鳃肾发育不良综合征（BOR; 113650）定位的 8q13.3 区域进行定位克隆，Abdelhak 等人（1997）鉴定了一个基因，他们证明该基因与这种疾病有关。该基因是果蝇“眼睛缺失”基因的人类同源基因。基因（Eya），因此被称为 EYA1。该基因编码推导的 559 个氨基酸的多肽，预测分子量为 61.2 kD。阿卜杜勒哈克等人（1997）还在另外2个人类基因的产物中发现了高度保守的271个氨基酸的C端区域，随后被称为EYA2（601654）和EYA3（601655），证明了一个新基因家族的存在。

李等人（2003）表明EYA1编码具有N端转录共激活区和C端去磷酸化结构域的双功能转录因子。

▼ 基因功能

阿卜杜勒哈克等人（1997）研究了小鼠 EYA1 直向同源物的表达模式，并获得了结果，表明从耳基板的出现开始，EYA1 在内耳所有组件的发育中发挥作用。在发育中的肾脏中，表达模式表明 Eya1 在“刚刚分裂的”肾脏周围的后肾细胞中发挥作用。输尿管分支。

徐等人（1997）表明，在 10.5 天小鼠胚胎的四肢中，Eya1 表达主要局限于屈肌腱，而 Eya2（601654）在伸肌腱中表达，也可能在指骨韧带中表达。他们证明，Eya1、Eya2 和 Eya3（601655）基因的蛋白质产物富含脯氨酸/丝氨酸/苏氨酸的 N 端区域具有转录激活活性。这些结果支持 Eya 基因在四肢结缔组织模式中的作用。

东等人（2000）指出，在果蝇中，Eya 基因参与复眼的形成。带有该基因功能丧失突变的果蝇不会发育出眼睛，并在触角和头部腹侧区域形成异位眼睛，以实现目标表达。多种无脊椎动物和脊椎动物中高度保守的同源基因已被证明在眼睛的形成中发挥作用。

Hsiao 等人使用序列分析（2001）在 EYA1 序列中鉴定出 2 个保守的丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）位点。体内遗传分析以及体外激酶测定结果表明，Eya 是细胞外信号调节激酶（MAPK 在受体酪氨酸激酶（RTK）信号通路下游发挥作用）的底物。萧等人（2001）假设果蝇 Eya 的磷酸化提供了 RTK/Ras/MAPK 信号级联和视网膜决定基因网络之间的直接调节联系。他们得出结论，果蝇中的 Eya 功能受到 MAPK 介导的磷酸化的正向调节。

布勒等人（2001）分析了 Eya 结构域错义突变对于蛋白质复合物形成和细胞定位的功能重要性。先前描述的点突变不会改变蛋白质定位；然而，3 个突变（glu330 突变为 lys，601653.0009；ser454 突变为 pro，601653.0012；leu472 突变为 arg，601653.0013）破坏了酵母和哺乳动物细胞中 Eya 与正弦眼同源框蛋白（Six1；601125）之间的相互作用。与 Six2（604994）的结合没有受到阻碍。

拉亚普迪等人（2003）证明 Eya 是果蝇中的一种蛋白质酪氨酸磷酸酶。它与使用半胱氨酸作为亲核试剂并通过硫醇磷酸中间体进行的经典酪氨酸磷酸酶不同。相反，Eya 是一类蛋白质酪氨酸磷酸酶的原型，该酶在金属依赖性反应中使用亲核天冬氨酸。此外，Rayapureddi 等人（2003）表明 Eya 的磷酸酶活性有助于其诱导果蝇眼睛形成的能力。

图特尔等人（2003）孤立表明Eya属于卤酸脱卤酶（HAD）超家族的磷酸酶亚组，并提出其作为非硫醇基蛋白酪氨酸磷酸酶的功能。在培养的果蝇细胞和体外进行的实验表明，Eya 具有内在的蛋白酪氨酸磷酸酶活性，并且可以自动催化自身去磷酸化。破坏磷酸酶活性位点的突变严重损害了 Eya 促进果蝇眼睛规范和发育的能力，证实了这一功能的生物学意义。图特尔等人（2003）得出的结论是，鉴于转录因子活性的磷酸化依赖性调节的功能重要性，具有内在磷酸酶活性的核转录共激活因子的证据表明了一种意想不到的微调转录调控的方法。

格里芬等人（2004）发现在小鼠骨骼肌中表达的Six和Eya基因产物中，Six1和Eya1优先在快肌核中积累。 Six1 和 Eya1 在慢肌比目鱼肌中的强制共表达诱导了向快肌纤维类型的转变，同时激活了快肌纤维特异性基因并转向糖酵解代谢。

阿尔库拉亚等人（2006）将 EYA1 鉴定为体内 SUMO1（601912）苏酰化的底物。通过使用 SUMO 特异性肽酶 SENP1 消除 sumoylated Eya1 物种证实了这一点。此外，Eya1突变蛋白中3个预测高概率赖氨酸残基中的2个被精氨酸取代，显示出最小的苏酰化。在Sumo1和Eya1单倍体不足的小鼠中，与单独Sumo1（8.7％）或Eya1（0.0％）单倍体不足的小鼠相比，唇裂/腭裂的发生率（36％）显着增加。

库克等人（2009）报道，蛋白质酪氨酸磷酸酶 EYA 通过执行 H2AX（601772）羧基末端酪氨酸磷酸的损伤信号依赖性去磷酸化，参与促进有效的 DNA 修复而不是细胞凋亡，以响应哺乳动物胚胎肾细胞中的基因毒性应激（Y142）。这种翻译后修饰决定了 DNA 修复或促凋亡因子在丝氨酸磷酸化组蛋白 H2AX 尾部的相对募集，并使其能够作为修复/存活与 DNA 损伤的凋亡反应的主动决定因素，揭示了额外的磷酸化依赖性机制调节哺乳动物器官发生过程中的生存/凋亡决定。

▼ 基因结构

阿卜杜勒哈克等人（1997）报道了EYA1基因的完整基因组结构。该基因由 16 个编码外显子组成，长度超过 156 kb。它编码各种选择性剪接的转录本，其差异仅在于其 5-prime 区域。

▼ 分子遗传学

鳃肾综合征1

为了测试 BOR 先证者 EYA1 内可能的 DNA 重排，Abdelhak 等人（1997）将含有来自 21 名家族性和散发性患者的 DNA 的 Southern 印迹与对应于该基因的外显子 A 至 G 以及紧邻外显子 A 的外显子（称为外显子 z）的探针进行杂交。在散发的 BOR 病例中，与外显子 D 的杂交导致信号强度降低，表明存在缺失；先证者的父母没有看到这种减少。与外显子 A 和 B 的杂交导致正常强度的信号，C 导致条带移动，E、F 和 G 导致强度降低的条带。据估计，该个体的缺失范围为 5.8 至 7 kb。在另一位患者中，Abdelhak 等人（1997）在外显子 z（601653.0001）中检测到提前终止密码子；在第三名患者中，在外显子 D（601653.0002）中检测到 T 被替换为 CC 插入。这2名先证者的受影响家庭成员携带相同的突变，而未受影响的家庭成员则没有。在第四名患者中，在外显子 c 中检测到 1 bp 插入。该先证者表型正常的父母不携带该突变。在其他 4 个人中，每人都检测到了突变。

阿卜杜勒哈克等人（1997）对 20 名受 BOR 综合征影响的无关患者的整个 EYA1 编码区进行了序列分析，并鉴定了 6 个新突变。对编码区（包括剪接位点连接）的序列分析，以及对编码区和 5 引物和 3 引物非翻译区（UTR）的 Southern 印迹分析，未能在 20 名患者中的 14 名中检测到异常。在这14例患者中，10例为家族病例，其中6例的连锁分析与EYA1的参与一致。由于没有报道遗传异质性的证据，Abdelhak 等人（1997）假设，对于这 14 名患者，突变要么位于启动子区域、内含子内、3 素 UTR 中，要么位于尚未广泛研究的大多数 5 素序列中。该报告使 BOR 患者中检测到的突变总数达到 14 个；他们都是不同的。然而，突变的一个共同特征是它们位于 eyaHR（也称为 Eya 框）内或紧邻 eyaHR（也称为 Eya 框）。突变聚集区域代表编码序列的一半。该域之外的突变可能会引起致命缺陷或离散的未检测到的表型。阿卜杜勒哈克等人（1997）支持后一种假设，原因如下：2 名携带全基因缺失的患者中，有 1 名完全受到 BO 综合征的影响（Haan 等人，1989），并且是在 BO 综合征之外检测到的唯一突变。 eyaHR 也存在于受 BOR 影响的患者（601653.0004）中。

库马尔等人（1998）在 BOR 综合征患者的 EYA1 基因中发现了 3 个新突变，其中 1 个突变是 Rowley（1969）最初报道的一个家族中的 4 bp 缺失。库马尔等人（1998）发现 BOR 综合征病例中 EYA1 基因有 20 个突变，其中大多数聚集在 C 末端区域（外显子 9 至 16）。里卡德等人（2000）在 18 名典型 BOR 个体中，有 11 人发现了突变。他们在非典型 BOR 综合征或 OTFC 综合征患者中没有发现突变。鉴定出的突变集中在外显子 9 至 16 中，其中 3 个位于外显子 8 中，1 个位于外显子 5 中。

维沃特等人（2002）指出，在报告的 BOR 综合征病例中，有多达一半的 EYA1 筛查结果为阴性，这表明存在遗传异质性。利用SSCP和直接测序，他们在一组与8号染色体连锁的BOR家族中筛选了EYA1基因的编码区。仅在5个先证者中检测到1个点突变。然而，使用 Southern 印迹分析，在其他 4 名患者中发现了复杂的重排，例如倒位和大缺失。维沃特等人（2002）的结论是，早期的研究可能忽略了更复杂的重排，这些研究通常只使用 SSCP 和测序来检测突变。

张等人（2004）试图通过分析来自分离 EYA1 致病突变的家族的表型数据来完善 BOR 综合征的临床诊断。基于基因型-表型分析，他们提出了 BOR 综合征临床诊断的新标准。作者发现，在大约 40% 符合标准的患者中，发现了 EYA1 突变。在这些突变中，80% 是通过 SSCP 鉴定的编码序列变体，20% 是通过半定量 PCR 筛选鉴定的复杂基因组重排。张等人（2004）得出结论，EYA1 的基因检测应包括编码序列分析和复杂重排筛选。

米廖西等人（2004）使用基于变性高效液相色谱（DHPLC）的分析确定了 EYA1 基因中与 BOR 综合征相关的 5 个新突变。

奥滕等人（2008）在 435 个具有 BOR 或相关表型的家族中的 89 个家族中鉴定出了 70 种不同的 EYA1 突变。在 248 个符合既定 BOR 临床标准的家庭中，有 76 个（31%）发现了 EYA1 突变，在 187 个具有可疑 BOR 表型的家庭中，有 13 个（7%）发现了 EYA1 突变。大多数突变是私人的，并且没有明显的基因型/表型相关性。

斯托克利等人（2009）在 17 名不相关的 BOR 综合征先证者中，有 14 名（82%）发现了 EYA1 突变（例如，参见 601653.0016）。 45% 的患者确认了新生突变。

Krug 等人在携带 SIX5 基因突变（T552M；600963.0004）的患者中（2011）发现了 EYA1 基因中的一个突变，即删除了外显子 3、4 和 5 的缺失。通过直接测序对该患者的 DNA 进行了 EYA1 突变检测，但没有检测异常拷贝数。这一观察结果，加上 SIX5 突变的极其罕见，引起了 Krug 等人的关注（2011）重新考虑 SIX5 在鳃肾综合征病因学中的作用。

鳃管综合征1

为了解决鳃综合征（BOS1；602588）是否与鳃肾发育不良相同的问题，Vincent 等人（1997）研究了 2 个大家族，每个家族中有 8 名受影响的成员仅患有 BO 综合征（不伴有肾脏异常）。在这两个家族中，连锁分析将致病基因定位到与 EYA1 基因相同的染色体区域。对 9 个 EYA1 编码外显子中的突变进行搜索，发现 1 个家族中存在 2 bp 插入（601653.0003），而另一个家族中存在 8 bp 缺失（601053.0004）。因此，BOR 和 BO 综合征是 EYA1 基因的等位基因缺陷。

眼前节异常

东等人（2000）使用 PCR-SSCP 和测序检查了从患有各种类型的眼睛发育异常的患者中分离出的基因组 DNA 的 EYA1 突变。他们在患有先天性白内障和眼前节异常的患者中发现了 3 种新的错义突变（参见 601653.0008-601653.0010）。其中一名患者也具有 BOR 综合征的临床特征（参见 601653.0010）。这些结果表明，人类EYA1基因也参与眼睛形态发生，并且多种临床表现可能是由EYA突变引起的。所有 3 个先证者的突变都是杂合的； 3 例中有 2 例是零星的。

耳面颈综合症

里卡德等人（2001）提出的证据表明耳面颈综合征（OTFCS1; 166780）是一种涉及 EYA1 基因的连续基因缺失综合征，EYA1 基因是引起鳃肾综合征的突变位点。他们推测这两种综合征之间的差异可能与删除区域中包含的未定义基因有关，这些基因解释了 OFCS 中看到的其他特征。埃斯特法尼亚等人（2006）报道了一名 EYA1 基因剪接位点突变的患者（601653.0014），其临床变化被认为是 OFCS 的特征，即除了 BOR 中所见的畸形外，还出现面部和肩带的改变。

▼ 动物模型

约翰逊等人（1999）描述了一种自发突变，导致 C3H/HeJ 小鼠群体出现耳聋和转圈行为。突变小鼠的病理分析显示内耳存在明显的形态异常，并且肾脏畸形或缺失。耳聋和异常行为被证明是作为常染色体隐性遗传的，并被定位到 1 号染色体上，靠近 Eya1 基因的位置（Xu 等，1997）。对突变小鼠 Eya1 基因的分子分析显示，在内含子 7 中插入了脑池内 A 粒子（IAP）元件。IAP 插入的存在与正常 Eya1 信息表达的减少和额外异常转录本的形成有关。如果纯合子而非杂合子的蛋白质水平低于正常发育功能所需的关键阈值，则突变的亚等位性质可以解释其隐性遗传。约翰逊等人（1999）将新的小鼠突变命名为 Eya1（bor），以表明它似乎是人类 BOR 综合征的真实模型。

在小鼠中，弗洛伊德等人（2003）研究了修饰子 1 基因座（Mvb1），该基因控制由内源性逆转录病毒插入内含子而突变的基因正确加工的 mRNA 的水平，例如人类鳃肾综合征的 Eya1（BOR）模型中发生的情况。通过位置互补克隆，他们将 Mvb1 鉴定为核输出因子 Nxf1（602647），从而在 mRNA 输出受体和前 mRNA 加工之间提供了意想不到的联系。

为了了解 BOR 综合征和 BO 综合征受影响器官的发育发病机制，Xu 等人（1999）使小鼠的 Eya1 基因失活。 Eya1 杂合子表现出肾脏异常和类似于 BOR 综合征的传导性听力损失，而 Eya1 纯合子由于诱导组织相互作用缺陷和器官原基凋亡消退而缺乏耳朵和肾脏。 Eya1纯合子的内耳发育在耳囊阶段停滞，内耳的所有组成部分和特定的颅感觉神经节未能形成。在肾脏中，Eya1 纯合性导致输尿管芽不生长，随后后肾诱导失败。 Gdnf（600837）表达是通过激活 RET 受体酪氨酸激酶（164761）来指导输尿管芽生长所必需的，但在 Eya1 -/- 后肾间充质中未检测到 Gdnf（600837）表达。在 Eya1 -/- 耳朵和肾脏发育中，Six（参见 SIX1；601205）而非 Pax（参见 PAX2；167409）的表达依赖于 Eya1，类似于果蝇眼成虫盘中阐明的遗传途径。结果表明，EYA1 控制涉及耳和肾形成的关键早期诱导信号转导事件，并将 EYA1 整合到 GDNF 上游控制肾形成的基因调控级联中。此外，结果表明进化上保守的 PAX-EYA-SIX 调控层级用于哺乳动物耳朵和肾脏的发育。

李等人（2003）报道 Six1 是小鼠肾脏、肌肉和内耳发育所必需的，并且它与 Eya 因子表现出协同遗传相互作用。李等人（2003）证明Eya家族具有蛋白磷酸酶功能，其酶活性是调节编码生长控制和信号分子的基因、调节前体细胞增殖所必需的。 Eya 的磷酸酶功能将 Six1-Dach（603803）的功能从抑制转变为激活，通过招募共激活剂引起转录激活。具有内在磷酸酶活性的共激活剂的基因特异性募集提供了激活特定基因靶标的分子机制，包括那些调节哺乳动物器官发生中前体细胞增殖和存活的基因。 Eya1 +/- Six1 +/- 双杂合子小鼠的肾脏发育存在缺陷，而在任一基因缺失的单杂合子中均未观察到这种缺陷，这表明 Six1 和 Eya1 在相同的遗传途径中发挥作用。值得注意的是，Six1 -/- Eya1 -/- 双敲除小鼠中所有下轴肌肉完全缺失，并且上轴肌肉严重减少，这种表型类似于在 Myog 缺失纯合子小鼠（159980）和双敲除小鼠中观察到的表型。 MyoD（159970）/Myf5（159990）和 Pax3（606597）/Myf5。有趣的是，虽然 Six1 或 Eya1 的突变对垂体发育影响很小或没有影响，但删除这两个基因的小鼠的垂体体积比野生型腺体小约 5 至 10 倍。

▼ 等位基因变异体（17 个选定示例）：

.0001 支气管肾综合征 1
EYA1、ARG275TER

在 BOR 综合征（BOR1; 113650）家族病例中，Abdelhak 等人（1997）证明了外显子 z 中核苷酸 823 的 C 到 T 转变，导致密码子 275 从精氨酸变为终止密码子。

.0002 支气管肾综合征 1
EYA1，1-BP DEL 和 2-BP INS，1251T-CC

在 BOR 综合征（BOR1; 113650）家族病例中，Abdelhak 等人（1997）证明外显子 D 中 1251T 被 CC 取代，导致移码和转录过早终止。

.0003 支气管综合症 1
EYA1、2-BP INS、870GT

在一个 3 代 8 名成员患有鳃管综合征（BOS1; 602588）（无肾脏异常）的家族中，Vincent 等人（1997）证明了与 EYA1 基因所在的 8 号染色体相同区域的连锁。此外，他们还证明了外显子 A 870 位处有 2-bp（GT）插入。

.0004 支气管综合症 1
EYA1、8-BP DEL、NT297

在一个有 3 代 8 名成员的家庭中，患有 BO 综合征（BOS1; 602588），Vincent 等人（1997）证明 EYA1 基因的第 297 位（297del8）存在 8 bp 缺失。该突变导致移码，导致终止密码子过早出现。

.0005 支气管肾综合征 1
EYA1、ALU INS、EX10

Abdelhak 等人在一对患有 BOR 综合征（BOR1; 113650）的母女中（1997）证明EYA1基因在外显子10中携带插入的Alu元件。插入的元件与基因本身的方向相反，并且Alu元件的3素序列后面跟着一个长的poly（A）尾巴。这些特征与逆转录转座完全一致。当从母亲传给女儿时，聚腺苷酸尾的长度差异从聚腺苷酸 97 减少到聚腺苷酸 31，这表明其不稳定性。转座是从头插入，因为它不存在于外祖父母的 DNA 中。

.0006 支气管肾综合征 1
EYA1、4-BP DEL、NT1501

在最初由 Rowley（1969）、Kumar 等人报道的一个家庭中（1998）证明了 BOR 综合征（BOR1; 113650）与 EYA1 基因第 1501 位核苷酸的 4 bp 缺失有关。

.0007 支气管肾综合征 1
EYA1，ARG407GLN

在家族性 BOR 综合征（BOR1; 113650）的病例中，Kumar 等人（1998）鉴定了外显子 12 中核苷酸 1220 处的 G 到 A 转变，导致 arg407 到 gln 取代。

.0008 前段异常和白内障
EYA1，ARG514GLY

Azuma 等人在一名患有先天性白内障和眼前节异常的 4 岁日本女孩中（参见 BOS1, 602588）（2000）在对应于 EYA1 基因的 cDNA 位置 1688 处发现了 A 到 G 的转变，预计会导致 arg514 到甘氨酸的氨基酸取代。眼部检查显示中央角膜混浊、虹膜粘连（Peters 异常），双眼有轻微白内障，而眼底正常。她的母亲32，患有核型先天性白内障。患者和她的母亲在外观、智力和核型方面均正常。除了听觉脑干反应（ABR）听力阈值略有升高外，没有检测到提示 BO/BOR 综合征的临床结果。

.0009 前段异常
EYA1、GLU330LYS

Azuma 等人在一名患有虹膜异常的 3 岁日本男孩中（参见 BOS1, 602588）（2000）发现由于 EYA1 基因第 1136 位（外显子 10）处的 G 到 A 转变，导致 glu330 到 lys 突变。他的父母没有检测到这种突变，他们看起来很正常。检查显示双侧瞳孔膜存在，但晶状体和眼底正常。他没有其他全身异常，并且被发现在他的年龄中生长和智力正常。

.0010 伴有白内障的支气管肾综合征
EYA1、GLY393SER

东等人（2000）在一名 8 岁男孩身上发现了 gly393 到 Ser 的突变，该男孩在 20 天大时首次因眼球震颤和全身性水肿入院就诊。检查发现，他患有双侧核型先天性白内障，眼底正常，右肾多囊性发育不良，无法发挥功能，导致低钙血症。 1个月大时进行了白内障手术，2个月时切除了右肾。后来他被发现患有传导性耳聋并伴有锤骨异常。他还患有自发闭塞的颈瘘。除白内障外，临床表现被认为是典型的 BOR 综合征（BOR1；113650）。

.0011 支气管肾综合征 1
EYA1，1-BP INS，387T

Rickard 等人在一名患有经典 BOR 综合征（BOR1；113650）且单肾的患者中（2000）在 EYA1 基因外显子 5 的核苷酸 387 处鉴定出 1 bp 插入。作者得出结论，位于外显子 9 至 16 之外的突变似乎不会导致不同的肾脏表现。

.0012 支气管肾综合征 1
EYA1、SER454PRO

在一个患有 BOR 综合征（BOR1；113650）的家庭中，Abdelhak 等人（1997）在 EYA1 基因的外显子 13 中发现了从 ser454 到 pro（S454P）的突变。

.0013 支气管肾综合征 1
EYA1，LEU472ARG

在一个患有 BOR 综合征（BOR1；113650）的家庭中，Abdelhak 等人（1997）在 EYA1 基因的外显子 14 中发现了 leu472-to-arg（L472R）突变。

.0014 耳面颈综合症 1（1 名患者）
EYA1、IVS6DS、G-A、+1

在一名被认为患有耳面颈综合征（OFC1; 166780）的患者中，Estefania 等人（2006）在 EYA1 基因（540+1G-A）的内含子 6 的起始处发现了核苷酸取代。患者双侧传导性听力损失，面部狭长，耳前和颈窝凹陷，耳朵突出且呈杯状，上颚高拱，肩部和锁骨倾斜，斜方肌发育不全，导致肩部内收。胸部X线检查显示右侧胸锁关节分离，尿路造影显示双侧海绵肾。

.0015 支气管综合症 1
支气管肾综合征 1，包括
EYA1、ARG328TER

Spruijt 等人在一名患有变异型鳃裂综合征（BOS1; 602588）的婴儿中进行了研究（2006）在 EYA1 基因的外显子 10 中发现了一个杂合的 982C-T 转变，导致 arg328 到 ter（R328X）的取代，预计会产生无功能的蛋白质。该患者患有由喉软化症、咽软化症、舌下垂和气管支气管软化症引起的严重阻塞性睡眠呼吸暂停。他还患有下颌后缩、双侧鳃瘘、耳朵异常，包括耳坑、单耳、左耳轻微呈杯状且位置较低。他的母亲也携带该突变，患有轻度下颌后缩、左侧鳃颈瘘、左侧耳前窝和右侧颈部鳃囊囊肿。母亲和儿子的肾脏超声检查和听力均正常。这些发现扩大了与 EYA1 突变相关的 BO 综合征的表型异常。

奥拉瓦里塔等人（2008）在一名患有鳃肾综合征（BOR1; 113650）的西班牙男性中发现了 EYA1 基因的从头 R328X 突变。他患有鳃瘘、耳前凹陷、肾发育不全和混合性听力损失。此外，他还患有近视、玻璃体异常、扁平脸和腭裂，这些都是 Stickler 综合征 I 型（STL1；108300）的特征，并且还被发现携带 COL2A1 基因突变（120140）。奥拉瓦里塔等人（2008）强调，这两种疾病都表现出表型变异以及重叠特征，这会使精确诊断变得复杂。必须进行彻底的临床评估才能识别同一患者共存的遗传综合征。

.0016 支气管综合症 1
EYA1、7-BP DEL、NT1402

Shimasaki 等人在一名具有鳃综合征（BOS1; 602588）特征的日本女孩中进行了研究（2004）在 EYA1 基因的外显子 14 中发现了一个杂合的 7-bp 缺失（1402delACAACTA），导致密码子 483 处的蛋白质发生移码和过早终止。该儿童患有耳前凹陷、杯状耳、听力损失和双侧囊肿在胸锁肌上方。这种突变很可能是由母亲遗传的，她也具有鳃综合征的特征，尽管这一点尚未通过分子测试证实。该患者还具有与 Cayler 心面综合征（125520）一致的特征，包括哭泣时面部不对称和大的动脉导管未闭。岛崎等人（2004）认为 BO 综合征和 Cayler 综合征可能代表一系列疾病。

.0017 支气管肾综合征 1
EYA1、IVS8DS、G-A、+5

Stockley 等人在 17 个不相关家庭中的 3 个患有 BOR 综合征（BOR1; 113650）的受影响成员中（2009）鉴定了 EYA1 基因内含子 8（867+5G-A）中的杂合性 G 到 A 转变，导致转录物缺少外显子 8，预测外显子 9 内出现移码和过早终止。未发现突变100条控制染色体中。在原始队列之外的另外 2 个不相关的 BOR 先证者中也发现了相同的突变。单倍型分析没有表明创始人效应。 RT-PCR 分析表明，剪接位点突变产生的转录物逃脱了无义介导的 mRNA 衰减，并产生了仅包含 N 端共激活子区域，但不包含 C 端磷酸酶结构域的截短蛋白。斯托克利等人（2009）表明这导致了显性负功能增益和单倍体不足的结合。受影响个体的肾脏表型很严重，包括肾发育不全、结构异常和肾动脉发育不良。