肌肉 RAS 病毒癌基因同源物; MRAS

相关 RAS 病毒癌基因同源物 3； RRAS3

HGNC 批准的基因符号：MRAS

细胞遗传学位置：3q22.3 基因组坐标（GRCh38）：3:138,347,648-138,405,535（来自 NCBI）

▼ 说明

GTP 结合蛋白 RAS 超家族的成员（包括 MRAS）是膜锚定的细胞内信号转导器，负责多种正常细胞功能。它们在很大一部分肿瘤中被致癌激活（Kimmelman 等人，1997 年总结）。

▼ 克隆与表达

松本等人（1997）克隆大鼠和小鼠 Mras。 Mras 包含 GDP/GTP 结合基序和 C 端基序，通过香叶基香叶基基团与多元区域结合介导膜附着。 Northern 印迹分析在小鼠大脑和小鼠成肌细胞系 C2 中检测到 4.2 和 1.7 kb 的转录本。 4.2-kb 转录物的表达在脑中较高，而在 C2 成肌细胞中表达较低，而 1.7-kb 转录物的表达在脑和 C2 成肌细胞中均较低。 RT-PCR 检测小鼠 C2 肌管、成纤维细胞、骨骼肌、心脏和子宫中 Mras 的表达。表位标记的 Mras 在小鼠成纤维细胞的质膜相关结构（包括微刺、膜皱褶和伪足）中表达。它还广泛分布在整个细胞质中。

金梅尔曼等人（1997）通过与 RRAS（165090）和 RRAS2（600098）的序列相似性鉴定了大鼠 Mras，并将其命名为 Rras3。通过使用大鼠 Mras 作为查询来搜索 EST 数据库，然后对胚胎肺成纤维细胞 cDNA 文库进行 PCR，他们克隆了人类 MRAS。推导的 208 个氨基酸蛋白质的计算分子量为 23.8 kD。与其他 RAS 癌基因不同，MRAS 包含 10 个氨基酸的 N 端延伸，后面是保守的 117 个氨基酸催化结构域和 C 端膜定位结构域。 MRAS 与 RRAS2 具有 75% 的氨基酸同一性。对几种人体组织的 Northern 印迹分析检测到约 3.8 kb 的转录物在大脑和心脏中高水平表达，但在其他检查组织中没有高水平表达。 MRAS cDNA 的体外翻译产生了表观分子质量为 27 kD 的蛋白质。

Louahed 等人使用小鼠 Mras 作为探针（1999）从大脑 cDNA 文库中克隆了 MRAS，并从睾丸 cDNA 文库中分离出了几个克隆。小鼠和人类 MRAS 具有 97% 的氨基酸同一性。卢阿赫德等人（1999）在 MRAS 中鉴定出 C 端共有异戊二烯化信号，以及可能介导与内膜上酸性磷脂静电相互作用的多碱基区域。

▼ 基因功能

松本等人（1997）检测了细菌表达的小鼠 Mras，发现它结合并水解了 GTP。将Mras cDNA转染并将Mras蛋白的组成型活性形式显微注射到成纤维细胞中诱导外周微刺的形成。肌节蛋白应力纤维消失，注射细胞中形成大量肌节蛋白灶。转染的细胞最终表现出带有微刺的树突状外观。松本等人（1997）得出结论，Mras 参与肌节蛋白细胞骨架的重组。

金梅尔曼等人（1997）发现用组成型活性 MRAS 突变体转染的小鼠成纤维细胞形成了呈现纺锤形形态的转化灶。转化细胞在低血清条件下也容易增殖，并在半固体琼脂糖中显示出不依赖贴壁的生长。 MRAS 微弱地刺激丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）活性，并且通过 RAF1（164760）的共表达增强了这种作用。

奎利姆等人（1999）发现突变激活的小鼠Mras在成纤维细胞中的表达导致细胞转化，并且在成肌细胞中的表达抑制分化。 Mras 与 Raf、Rac（参见 602048）和 Rho（参见 165390）合作诱导成纤维细胞中的转化灶。 Mras GTP/GDP 循环对 Sos1（182530）、Grf1（606600）和 p120 RasGAP（139150）的包含敏感。 Mras 还使用 Af6（159559）进行免疫沉淀。

通过代表性差异分析，Louahed 等人（1999）发现在小鼠 T 辅助细胞克隆中，Mras 表达是由白细胞介素 9（IL9; 146931）诱导的。诱导似乎取决于 JAK（参见 147795）/STAT（参见 600555）途径。此外，IL3（147740）（而非 IL9）增加了 GTP 与 Mras 的结合。组成型激活的Mras突变体通过触发MAPK途径诱导Elk转录因子的激活（参见311040），并允许小鼠pro-B细胞系BaF3的不依赖于IL3的增殖。

MRAS GTPase、SHOC2（602775）和蛋白磷酸酶-1（PP1；参见 176875）相互作用形成异源三聚体全酶，使 RAF 激酶上的 S259 抑制位点去磷酸化，激活下游信号传导。杨等人（2018）表明 MRAS 和 SHOC2 作为 PP1 调节亚基发挥作用，为复合物提供了针对 RAF 的惊人特异性。 MRAS 还充当靶向亚基，因为细胞中有效的 RAF 去磷酸化和 ERK 通路调节需要膜定位。

▼ 测绘

国际辐射混合测绘联盟将 MRAS 基因测绘至 3 号染色体（WI-19950）。

▼ 分子遗传学

希金斯等人（2017）报道了 2 名患有努南综合征并伴有心脏肥大的患者（NS11; 618499），他们携带 MRAS 基因的从头杂合错义突变。第一个患者携带 gly23 到 val（G23V; 608435.0001）突变，第二个患者携带 thr68 到 ile 突变（T68I; 608435.0002）。这些突变分别通过全外显子组测序和 MRAS 基因测序来鉴定。 G23V 突变经过广泛研究，发现会导致 MRAS 的组成型活性形式。

铃木等人（2019）报道了一名患有严重 Noonan 表型（包括肥厚型心肌病）的患者，其 MRAS 中存在从头 gln71 至 arg（Q71R；608435.0003）突变的杂合子。作者指出，从斑马鱼到人类，gln71 高度保守，MRAS 的 gln71 对应于 HRAS（190020）、KRAS（190070）和 NRAS（164790）的 gln61，位于对激活至关重要的核苷酸结合开关 II 区域内。蛋白质。

MRAS 是 RAS 癌蛋白的近亲，与 SHOC2（602775）和蛋白磷酸酶 1（PP1；参见 176875）相互作用，形成异三聚体全酶，使 RAF 激酶上的抑制位点去磷酸化，激活下游信号传导。杨等人（2018）表明 MRAS 突变 G23V（相当于经典 RAS 蛋白中的致癌 G13V），如 MRAS Q71L（RAS 中的 Q61L），显示出与其他效应子的相互作用增加，例如 BRAF（164757）、CRAF（RAF1; 164760）、和 AF6（MLLT4；159559），与导致 MRAS 加载 GTP 的激活突变一致。另一方面，位于开关 II 的 T68I 突变不会刺激与 BRAF 或 CRAF 的结合。这表明，虽然 MRAS G23V 可以通过直接结合和与 SHOC2-PP1 形成复合物来驱动 RAF 激活，但 MRAS T68I 取代会区分效应子，专门选择与 SHOC2 和 PP1 的相互作用，从而影响 MRAS 的 RAF 磷酸酶功能。杨等人（2018）表明，导致努南综合征的 MRAS、SHOC2 和 PPP1CB（600590）突变总是会促进彼此之间的复合物形成，但不一定会促进与其他相互作用因子的复合物形成。因此，SHOC2、MRAS 或 PPPC1B 突变个体的努南综合征可能是在生化水平上由三元复合物形成增强驱动的，并凸显了这种磷酸酶全酶在 RAF S259 去磷酸化、ERK 通路动力学和正常人类发育中的关键作用。

▼ 等位基因变异体（3 个选定示例）：

.0001 努南综合症 11
MRAS、GLY23VAL

Higgins 等人在一名患有 Noonan 综合征 11（NS11; 618499）的 15 岁女孩中（2017）鉴定了 MRAS 基因中的杂合 c.68G-T 颠换（c.68G-T，NM_012219），导致密码子 23（G23V）处甘氨酸替换为缬氨酸。该变异作为从头事件发生，在 gnomAD 的超过 280,000 个等位基因中未发现。计算机和结构分析预测该变体将导致蛋白质的组成型激活。生化研究表明，GTP 负载量增加了 40 倍，并且响应生长因子的 ERK 激活、信号转导和转录激活也增加。

杨等人（2018）表明，MRAS 突变 G23V 相当于经典 RAS 蛋白中的致癌 G13V，与 BRAF（164757）、CRAF（RAF1; 164760）和 AF6（MLLT4; 159559）等其他效应子的相互作用增加，与激活突变导致 MRAS GTP 负载。

.0002 努南综合症 11
MRAS、THR68ILE

Higgins 等人对一名患有 Noonan 综合征 11（NS11; 618499）的 6 岁女孩进行了研究（2017）鉴定了 MRAS 基因中的杂合 c.203C-T 转换（c.203C-T，NM_012219），导致密码子 68（T68I）处苏氨酸替换为异亮氨酸。该变体作为从头事件发生，在 gnomAD 中未见。计算机分析预测这是一种有害突变，但没有进行功能分析。

.0003 努南综合症 11
MRAS，GLN71ARG

Suzuki 等人在一名 2 岁的日本男孩中进行了研究，该男孩患有严重的努南综合征表型，包括肥厚性心肌病（NS11；618499）（2019）在 MRAS 基因中检测到杂合从头 c.212A-G 转变（c.212A-G, NM_001085049.2），导致密码子 71（Q71R）处谷氨酰胺替换为精氨酸。在 gnomAD 中未发现此变体（Hamosh，2019）。 MRAS 中的 Q71 密码子对应于经典 RAS 蛋白中的 Q61 密码子，Suzuki 等人（2019）指出，对 NRAS（164790.0002）中 Q61R 突变的研究发现 GTP 水解速率比野生型慢得多（Burd et al., 2014）。 Q71R 突变发生在 MRAS 的核苷酸结合开关 II 区域，对于蛋白质激活至关重要。未进行功能测定。

杨等人（2018）表明，MRAS 突变 Q71L（相当于经典 RAS 蛋白中的 Q61L）与其他效应子（如 BRAF（164757）、CRAF（RAF1; 164760）和 AF6（MLLT4; 159559））的相互作用增加，这与激活突变一致导致 MRAS 的 GTP 加载。