糖皮质激素缺乏症 4 伴有或不伴有盐皮质激素缺乏症； GCCD4

有证据表明糖皮质激素缺乏 4 伴或不伴盐皮质激素缺乏（GCCD4） 是由染色体 5p12 上的 NNT 基因（607878） 纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

家族性糖皮质激素缺乏症是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，其特征是肾上腺皮质无法响应促肾上腺皮质激素（ACTH） 的刺激而产生皮质醇。受影响的个体通常在生命的最初几个月内出现与皮质醇缺乏相关的症状，包括发育迟缓、疾病或感染反复发作、低血糖、抽搐和休克。如果不治疗，这种疾病会危及生命（Meimaridou 等人的总结，2012）。

有关家族性糖皮质激素缺乏症的遗传异质性的讨论，请参阅 GCCD1（202200）。

▼ 临床特征

梅马里杜等人（2012） 研究了来自 15 个糖皮质激素缺乏症家庭的患者，所有这些患者的已知导致 GCCD 的基因突变均为阴性。这些患者在 6 个月至 40 个月大之间被诊断出，表现为色素沉着过度、ACTH 水平高和皮质醇水平低，但肾素和醛固酮水平正常。所有接受 ACTH 刺激试验的患者均未能产生适当的反应。

山口等人（2013） 研究了一名 19 个月大的日本男孩，该男孩出现全身皮肤色素沉着和无力，并被发现患有低钠血症，皮质醇水平低，ACTH 明显升高，醛固酮水平低于正常值，血浆肾素活性升高。腹部 CT 扫描未显示肾上腺。他被诊断为患有家族性糖皮质激素缺乏症，但没有明确的盐皮质激素缺乏症，并接受了口服氢化可的松替代疗法。 17.5岁时，他表现出与年龄相适应的第二性征，脱氢表雄酮略低，肾素活性略高。

赫什科维茨等人（2015） 报道了一名 20 岁的以色列犹太男子，他在 10 个月大时出现冷漠、呕吐和脱水，并被发现患有严重低钠血症、高钾血症和显着的尿钠排泄。据报道，所有肾上腺类固醇水平都很低，皮质醇对 ACTH 刺激的反应也很小。 6岁时，他被发现皮肤色素沉着过度、生长加速、睾丸体积增大、阴茎生长和阴毛；血清睾酮水平在青春期范围内。睾丸活检显示间质细胞瘤/肾上腺其余肿瘤，腹部 CT 扫描显示肾上腺大小正常。暂时停用类固醇后的重新评估显示，肾上腺类固醇激素的基础血清水平非常低或检测不到，而血浆 ACTH 浓度非常高；醛固酮检测不到，血浆肾素活性正常。加强氢化可的松治疗后，他的睾丸体积和睾酮水平恢复到青春期前的值，并在 10 岁时进入中枢性青春期。20 岁时，他继续接受皮质类固醇替代治疗，自幼年起就没有出现肾上腺危象，睾丸也出现了问题。超声检查未显示肾上腺残余肿瘤的证据。他的近亲父母有 2 个早产的孩子，他们在 3 个月和 4 个月大时死于一种被定义为“胃肠炎”的短暂疾病。

温伯格-舒克伦等人（2015） 研究了 2 个无血缘关系的巴勒斯坦近亲家庭，其中 3 名儿童在婴儿期出现艾迪生危机。在第一个家庭中，一名 3 天大的女婴出现色素沉着过度、低钠血症、高钾血症、不适当的并发钠尿症和低血糖。 2.5 岁时，短暂停止类固醇替代治疗后，尽管 ACTH 和血浆肾素活性较高，但皮质醇和醛固酮水平较低。她的表弟在出生 27 天时出现低钠血症、高钾血症，并伴有高钠尿症；体检正常，生殖器为男性。此外，另一位表亲以及上一代的2名男性亲属也有类似的临床表型，涉及新生儿艾迪生危象，需要盐皮质激素和糖皮质激素替代治疗才能获得良好的临床反应。在第二个家庭中，一名 9.5 岁的女孩在 11 个月大时出现阿狄森病，包括低钠血症、高钾血症、低血压和皮肤色素沉着过度。

鲁歇-布列兹等人（2016） 研究了来自 13 个家庭的 18 名患有原发性肾上腺功能不全和 NNT 基因突变的患者（参见分子遗传学）。除两名患者外，所有患者诊断时的主要症状都是严重低血糖，导致癫痫发作，有时甚至导致昏迷。诊断时的中位年龄为 11.5 个月，症状通常包括感染和黑皮病。两名无关的患者出现盐消耗，另外 3 名患者出现全身肾上腺皮质功能不全；长期随访显示，总体而言，18 名患者中有 14 名患有盐皮质激素缺乏症和糖皮质激素缺乏症。在 2 个家庭中，受影响的同胞表现出不一致的表型，其中 1 名同胞仅患有糖皮质激素缺乏症，另一名同胞患有糖皮质激素和盐皮质激素联合缺乏症。该队列的其他特征包括 2 名患者存在隐睾症；另外 2 名患者睾丸增大，随后进入青春期，睾酮水平较高，作者指出，这与 Hershkovitz 等人描述的病例类似（2015）；一名 35 岁男性患有双侧睾丸肾上腺肿瘤和无精症。此外，2名患者患有甲状腺功能减退症，1名患者出现进行性肥厚性心肌病，另一名患者出现“影像学异常”。 6岁时心脏出现。患者队列的其他功能正常，包括生长和葡萄糖代谢。 Roucher-Boulez等人在13个家庭中的5个家庭中出现了其他儿童的死亡（2016） 指出这也可能是由于肾上腺功能不全和严重低血糖所致。作者得出的结论是，应跟踪 NNT 突变患者是否有盐皮质激素缺乏、甲状腺和心脏功能障碍以及青春期或生育问题。

▼ 测绘

梅马里杜等人（2012） 对来自糖皮质激素缺乏的近亲家庭的 9 个先证者进行了 SNP 阵列基因分型，这些先证者已知 MC2R（607397）、MRAP（609196） 和 STAR（600617） 基因突变呈阴性。他们在 3 个家族中发现了与染色体 5p13-q12 的连锁，并通过微卫星标记的基因分型证实了这一点。

▼ 分子遗传学

在对应到染色体 5p13-q12 的糖皮质激素缺乏症家族的先证者中，Meimaridou 等人（2012） 进行了靶向外显子组测序，然后进行过滤，产生了 5 个变体进行验证；只有 1 个 NNT 基因错义突变（607878.0001），在受影响的个体中是纯合的，在未受影响的父母中是杂合的，在对照中不存在。在来自另外 2 个家族的受影响个体中，鉴定出 NNT 中 1 bp 缺失或错义突变（分别为 607878.0002 和 607878.0003）的纯合性，GCCD 定位到染色体 5。对 100 名病因不明的 GCCD 个体进行 NNT 基因测序，发现纯合性或 12 个家族中 18 个以上突变的复合杂合性（参见例如 607878.0004-607878.0006）。对突变小鼠的功能分析表明，肾上腺类固醇生成受损和 GCCD 发育是由于氧化应激反应缺陷所致。

Yamaguchi 等人在一组由 6 名糖皮质激素缺乏症日本先证者组成的队列中，他们的已知糖皮质激素缺乏症和先天性肾上腺发育不全相关基因突变呈阴性（2013） 对 NNT 基因进行了测序，并鉴定出一名 17.5 岁的日本男孩，其为错义突变纯合子（F215S; 607878.0007）。他未受影响的父母是杂合突变，在 120 个日本对照或公共变异数据库中未发现这种突变。

Hershkovitz 等人对一名患有盐皮质激素和糖皮质激素缺乏症的 20 岁以色列犹太男子进行了研究（2015） 进行了全外显子组测序，并鉴定了 NNT 基因（Y388S; 607878.0008） 中错义突变的纯合性，该突变与家族中的疾病分离，并且在公共变异数据库中未发现。

Weinberg-Shukron 等人在患有盐皮质激素和糖皮质激素缺乏症的巴勒斯坦家庭受影响的个体中（2015） 进行了全外显子组测序，并鉴定了 NNT 基因（G200S; 607878.0009） 中错义突变的纯合性，该突变与家族中的疾病完全分离。来自第二个巴勒斯坦家庭的一名受影响个体也是 G200S 纯合子。单倍型分析揭示了两个家族中存在含有该突变的共享单倍型，并且在 200 个种族匹配对照的 1 个携带者中发现了杂合性突变（等位基因频率，0.0025）。

鲁歇-布列兹等人（2016） 分析了 50 名原发性肾上腺皮质功能不全患者的 NNT 基因，这些患者的 MC2R（607397）、MRAP（609196）、STAR（600617） 和 CYP11A1（118485） 基因以及 NR0B1（300473） 基因突变呈阴性。 ）男性患者的基因。来自 13 个家庭的 18 名患者是 NNT 基因突变纯合子或复合杂合子（参见例如 607878.0010-607878.0012）。鲁歇-布列兹等人（2016） 指出，虽然大多数患者最初出现严重低血糖，但 18 名患者中有 14 名在随访期间表现出盐皮质激素缺乏和糖皮质激素缺乏。此外，具有相同突变的患者或同一家族内的患者之间存在表型变异，这表明基因型和表型之间不存在相关性。

双基因遗传

哈塞尔曼等人（2013） 将 Meimaridou 等人研究过的一名患者报告为病例 2（2012）（家族 9）并提供了额外的临床信息。该男孩在 13 个月大时出现咽后脓肿，伴有颈内静脉血栓形成和颈内动脉受压，导致左顶叶梗塞。该患者因体重减轻、呕吐和低血压而住院。实验室分析显示低血清钠和高钾水平，尿钠过高和血清皮质醇低。高血清 ACTH 和肾素与糖皮质激素和盐皮质激素联合缺乏一致；在氢化可的松和氟氢可的松替代治疗下，患者迅速康复。他的 4 个已知与肾上腺或糖皮质激素不足相关的基因突变呈阴性。外显子组测序证实了 NNT 基因（607878.0004-607878.0005） 突变的复合杂合性，还揭示了苹果酸酶 3 基因（ME3; 604626） 中 2 个错义变体的复合杂合性：K234N（rs1042780） 和 A418T（rs3182235）。他未受影响的父母均具有 1 个 NNT 变体和 1 个 ME3 变体的杂合子。哈塞尔曼等人（2013） 表明，ME3 与 NNT 一样，产生线粒体 NADPH，即使是轻微的功能变化，也可能对严重 NNT 突变敏感的患者产生显着影响。