遗传性乳酸性酸中毒性肌病; HML

瑞典类型的运动不耐受型肌病
琥珀酸脱氢酶和乌头酸酶缺乏的肌病
糖酵解异常导致肌红蛋白尿

有证据表明遗传性乳酸性酸中毒（HML）肌病（也称为瑞典型运动不耐受肌病）是由 ISCU 基因纯合或复合杂合突变引起的（611911），编码铁硫簇支架蛋白，位于染色体 12q23 上。

▼ 说明

遗传性肌病伴乳酸性酸中毒（HML）是一种常染色体隐性遗传性肌肉疾病，其特征是儿童时期出现运动不耐受，伴有肌肉压痛、痉挛、呼吸困难和心悸。生化特征包括乳酸性酸中毒和罕见的横纹肌溶解症。它是一种慢性疾病，伴有肌肉表型的缓解和恶化（Sanaker 等人的总结，2010）。

▼ 临床特征

Larsson 等人从瑞典北部于默奥报道（1964）描述了 5 个家庭的 14 名患有明显不同形式肌病的患者。这种疾病出现在儿童时期，呈慢性病程，有时会恶化，有时会缓解。其特点是身体机能低下。体力消耗导致过早疲惫、呼吸困难和心悸。在持续的工作中，肌肉变得又硬又软，并出现抽筋，有时甚至无力。最严重的情况是全身无力、严重酸中毒，有时还出现肌红蛋白尿。血液中乳酸和丙酮酸的浓度与工作量不成比例地增加。所有受影响的个体均为单亲，部分家庭存在近亲关系；人们认为隐性遗传是可能的。林德霍尔姆等人（1969）报告了在同一家庭中的进一步发现。

哈勒等人（1991）对一名 22 岁男子进行了评估，该男子来自与 Larsson 等人确认的同一瑞典北部沿海地区（1964）和 Linderholm 等人（1969）与先前描述的患者具有相同的临床病史和相似的运动病理生理学。他患有终生运动不耐受，表现为过早用力性肌肉疲劳、呼吸困难和心悸，以及持续数天至数周的肌肉疲劳和无力增加，并伴有疼痛性肌肉肿胀和色素尿（肌红蛋白尿）。循环运动测试显示最大摄氧量较低，静脉乳酸和丙酮酸相对于摄氧量的增加过大，但最大运动时乳酸/丙酮酸比率较低。

Schapira 等人研究的患者（1990）显示出一些相似之处；在这种情况下（参见251945），推测线粒体呼吸链的铁硫蛋白可能由核基因编码，并且单个编码序列的突变可能导致双重缺陷。哈勒等人（1991）评论道，心肌、大脑以及血管平滑肌似乎在 SDH/乌头酸酶缺乏时未受影响。

Reichmann 和 Angelini（1993）研究了 2 位患有肥厚性心肌病的兄弟，年龄分别为 25 岁和 19 岁。肌电图显示两者均显示近端肌肉无力和肌病特征。 CPK 升高。肌肉组织化学显示肌膜下线粒体和脂质积累。无论是横截面还是纵向切片，所有肌纤维的 SDH 染色均为阴性。生化研究显示呼吸链存在复杂 II 缺陷。

科尔伯格等人（2009）报道了芬兰母亲所生的 2 名兄弟患有肌病和乳酸性酸中毒。这些男孩的表型比其他报告的患者更严重：两人从 2 岁时开始就出现进行性严重的肌肉无力和肌肉萎缩。他们还显示出心脏受累的证据，包括心电图改变和轻度心脏肥大，但没有扩张。科尔伯格等人（2009）指出，男孩们并没有抱怨运动不耐受，并表示他们太虚弱了，甚至无法引起心动过速、心悸或呼吸短促等症状。

▼ 生化特征

瓦伦等人（1979）证实运动后乳酸和丙酮酸浓度显着增加，超过了健康对照组的小幅增加。此外，运动期间动脉丙氨酸浓度上升，而在相同工作负荷下工作的对照组中没有观察到变化。

林德霍尔姆等人（1990）研究了一名患有这种疾病的年轻女性在运动至力竭之前和之后采集的肌肉活检标本。运动后观察到明显的糖原分解和乳酸产生，并且发现几乎所有 I 型纤维都耗尽了糖原。琥珀酸脱氢酶（参见 185470）低，而 3-OH-酰基-CoA-脱氢酶、磷酸果糖激酶、磷酸化酶和乳酸脱氢酶的活性正常。在电子显微镜下，线粒体显示出线粒体肌病的典型异常。

Haller 等人对一名 22 岁的瑞典患者进行了研究（1991）对分离的骨骼肌线粒体进行的研究表明，琥珀酸氧化明显受损，谷氨酸氧化正常，这意味着线粒体呼吸链复合物 II 水平存在代谢缺陷。通过组织化学和生化测定发现琥珀酸脱氢酶缺乏，证实了骨骼肌复合物 II 的缺陷。免疫印迹分析显示复合物 II 的 30-kD（铁硫）和 13.5-kD 蛋白含量较低，而 70-kD 蛋白含量接近正常水平。琥珀酸脱氢酶缺乏与酶学和免疫学评估的线粒体乌头酸酶（ACO2；100850）水平降低相关，而其他三羧酸循环酶的活性与正常受试者相比有所增加。患者线粒体内铁沉积异常。哈勒等人（1991）推测这种疾病中对运动的异常代谢和循环反应与肌肉氧化磷酸化严重受损有关，这是由于琥珀酸脱氢酶和乌头酸酶活性缺陷导致三羧酸循环产生 NADH 的速度较低。复合物 II 由 2 个大亚基组成：一个 70 kD 黄素蛋白和一个 30 kD 含铁硫蛋白（包含 SDH），以及 2 个较小的亚基，据信参与将 SDH 连接到线粒体内膜。与其他呼吸链复合体不同，复合体 II 的所有亚基均在核基因组上编码。 SDH和乌头酸酶具有共同的铁硫中心。 SDH 30-kD 铁硫多肽的选择性缺陷表明两种酶中存在与铁硫中心相关的共同缺陷。

在随后的报告中，霍尔等人（1993）报告了他们的患者的线粒体的额外酶学和免疫学特征（Haller 等人，1991）。除了复合物 II 的严重缺乏（表现为琥珀酸脱氢酶和琥珀酸：辅酶 Q 氧化还原酶活性分别降低至正常值的 12% 和 22%）外，复合物 III 活性降低至正常值的 37%，硫氰酸酶活性降低至正常值的 48%。复合物 I 的免疫印迹分析显示几种肽的缺乏，复合物 III 的免疫印迹显示线粒体中成熟 Rieske 蛋白的水平显着降低，而其细胞质中其前体的水平升高，表明线粒体的摄取不足。免疫反应性乌头酸酶也较低。霍尔等人（1993）将这些数据解释为表明一组含有铁硫簇的蛋白质的合成、导入、加工或组装存在普遍异常。

萨纳克等人（2010）报道了一名患有该疾病的挪威女性，她的 7044G-C 突变是纯合的（611911.0001）。骨骼肌样本中线粒体复合物 I、II 和 III 的活性降低，而培养的成肌细胞和成纤维细胞的活性几乎正常。蛋白质印迹分析显示肌肉、成肌细胞和成纤维细胞中 ISCU I 型减少。患者成肌细胞中 ISCU mRNA 的稳态水平显着降低（对照组为 20%），肌肉中度适度降低（对照组为 54%），成纤维细胞中则正常。含有外显子 5、5A 和 6 的突变转录物是患者肌肉中的主要（90%）种类，尽管也发现了低水平（10%）的外显子 5 和 6 正常转录物。对照样品的突变转录本水平也较低，表明该突变增强了先前存在的弱剪接位点。患者血液、成肌细胞和成纤维细胞含有等量的两种转录物。与对照组相比，患者肌肉还特别显示线粒体含量增加，这可能代表一种补偿机制。这些发现表明正常剪接和异常剪接转录物之间的比率对于确定缺陷的组织特异性很重要。

▼ 遗传

居住在瑞典北部两个不同地理区域的 9 个家庭的 19 名成员描述了伴有乳酸性酸中毒的遗传性肌病。通过使用独特的瑞典历史档案，包括瑞典北部一些教区的教义问答会议记录，Drugge 等人（1995）可以将这 9 个家庭（包括所有 9 个病例）的祖先追溯到一些生活在 300 年前的关键夫妇。过去没有发现共同的单身夫妇或家庭之间的共同联系。遗传方式被认为是常染色体隐性遗传。在 9 个受影响的同胞中，45 个同胞中有 19 个受到影响。

▼ 临床管理

Kollberg 和 Holme（2009）证明，专门针对由突变（611911.0001）诱导的 ISCU 基因中激活的隐性剪接位点的反义寡核苷酸能够在源自纯合突变患者的培养成纤维细胞中恢复正确的阅读框。细胞的恢复是稳定的，21 天后，正确剪接的 mRNA 仍然是主要的 RNA 种类。

▼ 测绘

莫切尔等人（2008）在来自瑞典北部的 3 个家族的 3 名伴有乳酸性酸中毒的肌病患者中发现了一个共同的纯合性区域，并证实了一个创始人单倍型。 Haller 等人对其中一名患者进行了广泛研究（1991）和霍尔等人（1993），另一个是 Drugge 等人研究的一个家庭的成员（1995）。奥尔森等人孤立地。 Larsson 等人（2008）将瑞典肌病基因座对应到染色体 12q23.2-q24.11（D12S84 处的最大 lod 得分为 5.26），该基因座来自 Larsson 等人报道的 9 个家庭的 15 名受影响成员（1964）和 Linderholm 等人（1969、1990）。

▼ 分子遗传学

Mochel 等人在染色体 12q24.1 上的纯合性共同区域内（2008）在 3 名伴有乳酸性酸中毒的肌病患者中，鉴定出 ISCU 基因中的内含子 G 到 C 颠换（7044G-C；611911.0001）。这种纯合突变增强了弱剪接受体位点，导致 ISCU mRNA 和蛋白质水平降低，从而对铁硫蛋白和细胞内铁稳态产生不利影响。 Larsson 等人报告了来自 9 个家庭的 15 名受影响成员（1964）和 Linderholm 等人（1969，1990），奥尔森等人（2008）孤立鉴定了 ISCU 基因内含子 5 中 G 到 C 颠换的纯合性。

Kollberg 等人在 2 名患有肌病和乳酸性酸中毒的兄弟中（2009）鉴定了 ISCU 基因中常见内含子突变（7044G-C）和错义突变（611911.0002）的复合杂合性。骨骼肌线粒体的蛋白质印迹分析显示，两兄弟的 ISCU 蛋白水平仅略有降低，表明错义突变产生了无功能的蛋白。