抗苗勒氏管激素; AMH

苗勒氏管抑制物质；MIS
苗勒氏管抑制因子；MIF

HGNC 批准基因符号：AMH

细胞遗传学位置：19p13.3 基因组坐标（GRCh38）：19:2,249,323-2,252,073（来自 NCBI）

▼ 说明

男性性别分化是由胎儿睾丸产生的两种不同的激素介导的。睾丸激素由间质细胞产生，使外生殖器男性化并促进前列腺生长；抗苗勒管激素（AMH），也称为苗勒管抑制物质（MIS） 或因子（MIF），会导致苗勒管退化，否则苗勒管会分化为子宫和输卵管。

▼ 克隆与表达

皮卡德等人（1986）使用从胎牛睾丸组织制备的mRNA构建了cDNA文库。他们分离了编码牛 AMH 片段的 cDNA，并通过 Northern 印迹表明该基因仅在胎儿睾丸和成人卵泡中表达。

凯特等人（1986） 分离出 MIF 的人类基因。该基因编码560个氨基酸的多肽。该蛋白高度保守的 C 端结构域与人转化生长因子-β（190180） 和猪抑制素（147390） 的 β 链具有明显的同源性。

▼ 生化特征

李等人（1997） 证明，血清苗勒氏管抑制物质的测量可用于确定性腺不可触及的青春期前儿童的睾丸状态，从而区分双侧隐睾男孩的无睾丸和未降睾丸，并作为间性异常儿童睾丸完整性的衡量标准。

为了确定评估血清 AMH 水平在双性病症诊断中的价值，Rey 等人（1999） 测定了 107 名因各种病因导致生殖器不明确的患者的水平。在 XY 患者中，当双性病症由睾丸测定异常（包括单纯性和部分性腺发育不全）引起时，AMH 较低，但在睾酮分泌受损的患者中，AMH 正常或升高，而血清睾酮在两组中均较低。由于雄激素不敏感，双性人的 AMH 在出生后第一年和青春期也会升高。在 46,XX 例具有正常男性表型或生殖器模糊且已排除女性假两性畸形诊断的患者中，AMH 水平大于 75 pmol/L 表明存在睾丸组织，并与功能性睾丸实质质量相关。作者得出结论，血清 AMH 测定是评估双性状态儿童支持细胞功能的有力工具，有助于区分睾丸测定异常引起的男性性别分化缺陷和睾酮分泌或作用的孤立损伤引起的男性性别分化缺陷。

米斯拉等人（2003） 检查了 MIS 测定在评估 65 名具有轻度男性化的表型女性中的作用。在 MIS 值高于正常女性范围的 28 名受试者中，全部都有异常性腺组织：卵睾 11 名，睾丸 7 名，发育不良性腺 7 名，分泌 MIS 的卵巢肿瘤 3 名。 在 37 名血清 MIS 儿童中，正常女性范围内，19 名具有可检测到的 MIS，18 名具有不可测量的 MIS。在前一组具有可测量但正常的女性 MIS 值的情况下，16 名受试者有卵巢，1 名受试者有卵睾，1 名受试者有含有睾丸成分的发育不良性腺。 18 例 MIS 值未检测到的儿童中，16 例有卵巢，2 例卵巢发育不全。作者得出结论，血清 MIS 高于正常女性范围与睾丸组织或分泌 MIS 的肿瘤的存在一致相关，因此需要进行额外的评估和手术探查。

为了研究 AMH 水平与绝经开始年龄之间的相关性，van Disseldorp 等人（2008） 测量了 144 名正常生育志愿者的 AMH 水平，并确定了平均 AMH 作为年龄的函数。作者发现观察到的绝经年龄分布与 AMH 水平下降预测的年龄分布具有良好的一致性。范·迪塞尔多普等人（2008） 得出的结论是，观察到的绝经年龄分布与预测的绝经年龄分布之间的相似性支持了 AMH 水平与绝经开始相关的假设。

▼ 基因功能

Forest（1997）评论说，没有证据表明苗勒氏管抑制物质在出生后有任何生物作用。它在性索肿瘤患者中的过量产生似乎不会产生任何有害影响。

王等人（2005） 发现成年雄性和雌性小鼠的运动神经元合成 Mis 并表达其受体。 Mis 在生理浓度下支持胚胎运动神经元在体外的存活，表明成熟的运动神经元使用 MIS 进行通讯或作为自分泌因子。王等人（2005） 推测，由于血脑屏障发育迟缓，MIS 可能对发育中的男性产生激素效应，可能导致运动神经元的性别特异性差异。

安托宁等人（2005） 研究了调节正常颗粒细胞功能的因子，即 AMH、抑制素-α（147380）、类固醇生成因子-1（SF1; 184757） 和 GATA 转录因子（例如 GATA4, 600576）在病理学和颗粒细胞瘤（GCT）的临床行为。更具侵袭性的 GCT 保留了高 GATA4 表达，而较大的肿瘤则失去了抑制增殖的 AMH 表达。安托宁等人（2005） 得出结论，GCT 中 GATA4 的高表达可能是预后不良的标志。

▼ 基因结构

凯特等人（1986）确定人类MIF基因有5个外显子。

▼ 测绘

科恩-哈格瑙尔等人（1987） 通过对一组人-小鼠和人-仓鼠体细胞杂交体进行原位杂交和 Southern 印迹分析，将 AMH 基因定位到 19p13.3-p13.2。

通过对牛-仓鼠和牛-小鼠体细胞杂交的研究，罗杰斯等人（1991） 表明 AMH 和 SPARC（182120） 基因在牛中是同线性的。 SPARC 对应到人类的 5 号染色体。

通过连锁图谱，King 等人（1991） 证明 Amh 基因位于小鼠 10 号染色体上。该分析鉴定了人类 19p 和小鼠 10 之间的一个新的连锁同源区域。

▼ 分子遗传学

克内贝尔曼等人（1991） 证明了一名 AMH 阴性持续苗勒氏管综合征患者的 AMH 基因存在错义突变（见 600957.0001）。

因博等人（1994） 对 21 名持续性苗勒氏管综合征（PMDS; 261550） 患者及其家人进行了 AMH 基因的分子分析。在6名血清AMH浓度正常的患者中，AMH正常或仅包含多态性和沉默突变，支持了该疾病是由于终末器官抵抗引起的假设。在剩下的 15 名血清 AMH 水平较低或检测不到的患者中，发现了 9 个新突变。当存在于纯合子或复合杂合子中时，这些突变与 PMDS 表型相关，但在 2 个不同的家族中从未观察到相同的突变。 AMH 基因的前 3 个外显子似乎特别容易发生突变，尽管它们的 GC 含量低于最后 2 个外显子，并且编码 AMH 蛋白的 N 末端部分，而这本身对于生物活性并不是必需的。

盖里尔等人（1989） 证明并非所有 PMDS 病例都是由 AMH 基因本身缺陷引起的；一些患者表达正常量的生物活性睾丸 AMH。 PMDS 的特征是在其他正常男性化的男性中存在苗勒氏管衍生物，有时是由于 AMH 基因突变导致未成熟支持细胞产生 AMH，有时是由于 AMHR（600956）、AMH 受体基因（Imbeaud） 突变所致。等人，1995）。这两种形式的持续性苗勒氏管综合征分别称为 1 型和 2 型。

因博等人（1996） 报告了 38 个 PMDS 家族的分子研究结果。他们确定了该病症的基础：即 32 个家族中有 16 个 AMH 和 16 个 AMH 受体突变。其中六名患者已进入青春期，在这些患者中，抗苗勒氏管激素水平的测定不再提供信息，因为青春期后 AMH 的产生通常受到抑制。在青春期前的患者中，导致PMDS的遗传缺陷类型可以通过血清AMH水平来预测，在I型PMDS中，由于AMH突变，血清AMH水平非常低或检测不到，而在受体突变中，血清AMH水平处于正常上限。 AMH 突变极其多样化，在 16 个家族中被鉴定，其中包括 9 个先前报道的家族（Imbeaud 等，1994）。因博等人（1996）报道AMH基因的外显子1和外显子5的3-prime半部是有害变化的主要位点，包括短缺失和错义突变。

为了研究 AMH 信号通路在多囊卵巢综合征（PCOS；参见 184700） 病理生理学中的作用，Kevenaar 等人（2008） 研究了 331 名 PCOS 女性和 32 名排卵正常对照者（均为荷兰白种人）中 AMH I49S 和 AMHR -482A-G 多态性与 PCOS 易感性和表型的关联。使用 3,635 个基于人群的对照确定了荷兰高加索人群中这些多态性的等位基因和基因型频率。凯文纳尔等人（2008） 发现 PCOS 女性和对照组的 2 个多态性的基因型和等位基因频率相似。然而，在 PCOS 女性群体中，与非携带者相比，AMH 49S 等位基因携带者多囊卵巢的发生率较低（92.7% vs 99.5%，p = 0.0004），卵泡数量较低（p = 0.03），雄激素水平较低（p = 0.04）。此外，体外研究表明，与 AMH 49I 蛋白相比，AMH 49S 蛋白的生物活性有所降低（p 小于 0.0001）。凯文纳尔等人（2008） 的结论是，虽然这些遗传变异不影响 PCOS 易感性，但 AMH I49S 多态性会导致 PCOS 表型的严重程度。

▼ 动物模型

三品等人（1996） 制作并检查了 AMHR2（600956） 基因敲除小鼠。他们观察到突变的雄性是内部假两性人，具有雄性和雌性生殖器官。 AMH/AMHR2 双敲除突变体雄性的表型与任一单突变体的表型没有区别。此外，AMH/α-抑制素和AMHR2/α-抑制素双敲除突变雄性的表型也相同，这表明AMH是AMHR2受体的唯一配体。

阿兰戈等人（1999） 将突变引入内源性小鼠 Mis 启动子内的保守 Sf1（184757） 和 Sox9（608160） 结合位点。突变型 Sf1 结合位点纯合的雄性小鼠在胎儿睾丸中正确启动了 Mis 转录，尽管水平显着降低。令人惊讶的是，产生了足够的 Mis 来消除苗勒氏管。相比之下，突变体 Sox9 结合位点的纯合雄性不会启动 Mis 转录，从而产生假雌雄同体。这些研究表明 SOX9 在 MIS 转录起始中发挥重要作用，而 SF1 似乎充当 MIS 转录水平的定量调节因子，可能是为了影响非苗勒氏管组织。脊椎动物中 MIS 表达的比较研究表明，MIS 启动子接收的转录输入因物种而异，但会产生相同的功能读数。

王等人（2009） 提出的证据表明 AMH（MIS） 是产生“性别相关偏差”变异性的一个重要因素。或男性和女性之间微妙的行为差异。成年小鼠大脑、脊髓和周围神经系统以及胚胎脊髓运动神经元中的大多数神经元都表达 Amhr2 受体。在胚胎头部仅检测到痕量的Amh，表明主要胚胎来源来自睾丸。雄性 Amh 缺失或 Amhr2 缺失的小鼠表现出脊髓运动神经元的微妙女性化，即与野生型雄性相比，腰椎侧向运动神经元的数量较少。然而，雄激素依赖性特征不受影响。雄性 Amhr2 缺失或 Amh 缺失小鼠的探索行为部分女性化。王等人（2009） 表明 Amh 可能是神经元通路的调节剂。作者指出，男性群体中的 AMH 水平有所不同，这可能是微妙的性别相关偏见的基础。

▼ 命名法

由于MIF也被用作巨噬细胞迁移抑制因子（153620）的符号，因此抗缪勒氏管激素的AMH将被认为是19号染色体上的基因座的首选符号。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：

.0001 持续性苗勒氏管综合征，I 型
AMH、GLU358TER

Guerrier等人之前报道的摩洛哥血统的三兄弟（1989） 患有 AMH 阴性形式的 PMDS（261550），Knebelmann 等人（1991） 发现了 AMH 基因中的一个点突变：第五个外显子中的 2096G-T 颠换，将第 358 位的密码子 GAA（glu） 更改为 TAA（stop）（E358X）。该变体已被命名为抗苗勒氏管激素Bruxelles。

.0002 持续性苗勒氏管综合征，I 型
AMH、14-BP DEL、EX2

卡雷-尤塞贝等人。 Harbison 等人（1992） 在 3 个月大的 PMDS 患者（261550） 中发现了 2 个 AMH 基因突变（1991）。这个孩子是健康的、无亲属关系的纽约父母所生，父母都是意大利血统。 1个月大时发现右侧腹股沟疝气。出生第 79 天的手术显示，两个性腺都位于右侧疝囊内。每个性腺都附有一个不起眼的附睾、输精管和输卵管。输卵管之间似乎有一个婴儿子宫。酶联免疫吸附法未检测到血清中抗苗勒氏管激素。对克隆的 AMH 基因 PCR 扩增片段进行测序，发现母体等位基因的第二个外显子存在 14 bp 的缺失；这种删除破坏了开放解读码组。核苷酸 1074-1087 在包含 6 bp 序列侧翼的两个 8 bp 同向重复序列的位点被删除；该删除删除了整个重复序列以及所有插入序列。该缺失是由于 DNA 复制叉处的滑动错配造成的。父系等位基因含有 arg191-to-ter 突变，这是由于核苷酸 1345 处的 C-to-T 转变将 CGA 变为 UGA，并导致合成 190 个氨基酸残基的截短蛋白质。一个表型正常的妹妹有相同的 2 个突变等位基因。在这个家族中，发现了 AMH 基因的各种其他突变，这些突变缺乏生理意义，表明 AMH 基因具有高度多态性。

.0003 持续性苗勒氏管综合征，I 型
AMH、ARG191TER

参见 600957.0002 和 Carre-Eusebe 等人（1992）。

.0004 持续性苗勒氏管综合征，I 型
AMH、23-BP DUP、NT2349

在患有双侧隐睾的兄弟中，显示出患有持续性苗勒氏管综合征（261550），Lang-Muritano 等人（2001） 鉴定了 AMH 基因外显子 5 中从核苷酸 2349 开始的 23 bp 重复的纯合性。每个亲本的突变都是杂合的。